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1、获得性凝血功能障碍诊疗规范2023版一、获WFn.FVn.FK.FXAS症Fn.FW.FIX.FX在肝脏合成后，需进一步在肝细胞竣化酶的作用下对其谷氨酸残基进行竣化，方具有凝血功能。维生素K是肝细胞竣化酶的辅因子，故FH、FV1.FIX、FX又称维生素K依赖因子。【病因】获得性Fn.FVn.FK.FX缺乏症的主要病因有：1 .合成减少严重肝病引起多种凝血因子合成障碍，其中以FD.FW.FIX.FX缺乏最常见。缺乏的程度与肝病的严重程度相一致。2 .维生素K缺乏吸收不良长期口服抗生素,肠道细菌群受抑制，以致细菌合成的维生素K不足;严格限制脂肪类食物摄入导致维生素K缺乏症，导致依赖维生素K凝血因子
2、活性降低，影响凝血功能。3 .维生素K拮抗剂的应用口服抗凝剂如双香豆素通过阻断维生素K还原来抑制维生素K依赖凝血因子的合成。此外抗凝血杀鼠药,抗凝血作用通过干扰肝脏对维生素K的利用实现。4 .弥散性血管内凝血因多种凝血因子大量消耗而严重缺乏。5 .新生儿出血症即新生儿因维生素K缺乏所致的出血。6 .单一的依赖维生素K凝血因子缺乏获得性FIX缺乏症:肾病综合征患者可从尿中丢失维生素K依赖凝血因子，尤以FIX丢失最多;戈谢病患者FIX半衰期缩短,使其血浆浓度降低。FX缺乏症:全身性淀粉样变及急性白血病患者可出现单独的FX缺乏，可能与淀粉样物质吸附或灭活FX有关。应用广谱抗生素除影响维生素K依赖因子
3、的合成外，也可引起单一的因子H、VH、IX、X缺乏。【临床表现】出血症状轻重不一，与原发病的性质及凝血因子缺乏的程度有关。一般表现为皮肤、黏膜自发性出血，也可有血尿、胃肠道出血、月经过多或手术、外伤后出血增多，但未见到深部血肿和关节腔出血。除出血表现外尚有原发病的临床表现。新生儿出血大多发生于出生后23天,表现为脐带残端及胃肠道出血，轻症患者45天自愈，重者也可发生颅内出血而死亡。【实验室检查】PT及APrr延长，而TT正常。FU、FV1.FIX、FX含量及活性测定最具有价值。注射维生素K,510mg后24-48小时测定PT,有助于鉴别肝病及维生素K缺乏症。后者凝血酶原时间有明显改善，而前者改
4、善不明显或无改善。【治疗】原则上治疗原发病因或原发疾病。1 .对于维生素K缺乏症，静脉或肌内注射维生素叫即可纠正。长期吸收不良应每周肌内注射维生素K,10mg必要时可输凝血酶原复合物浓缩剂，以补充凝血因子的不足。2 .新生儿出血症有出血表现时，可肌内或静脉注射维生素K0.5IOmg,每天1次，连续34天。出血严重者,应输新鲜血浆或凝血酶原复合物10Ukg,每46小时输注1次。3 .双香豆素类药物过量引起出血时，应立即停用抗凝剂，静脉或肌内注射维生素K,1015mg心至出血控制为止。严重出血者应输新鲜血浆和凝血酶原复合物，以迅速止血。4 .对严重肝病引起的出血,治疗参照肝脏疾病凝血障碍的有关内容
5、。二、肝脏疾病凝血障碍异常出血是严重肝脏疾病的常见症状之一，出血的原因往往是多因素的，如血小板减少或功能障碍、凝血因子合成减少、纤溶活性增强、异常纤维蛋白原血症、维生素K缺乏、DIC、感染等，出血的严重程度与肝脏实质细胞功能损伤的程度呈正相关。【分类】1 .凝血因子合成减少或同时合成异常凝血因子除Fin、FVm、FIV(Ca2,)FXOa链以外，其余所有凝血因子均由肝实质细胞合成，肝细胞功能严重受损可导致凝血因子合成缺少，部分患者合并维生素K缺乏，进而导致维生素K依赖性凝血因子功能障碍。纤维蛋白原通常在肝功能严重损害或合并DIC时才明显减少。重症肝病时肝脏可能合成异常纤维蛋白原，影响正常的凝血
6、功能。2 .抗凝血因子合成减少抗凝血酶(AT),蛋白C(PC)系统是人体抗凝系统最重要的组成部分,AT主要由肝细胞合成；PC、蛋白S(PS)在肝脏合成且依赖维生素K,故严重肝病时AT、PC、PS含量减少且可同时伴有后二者结构及功能异常。另外纤溶酶原、a2纤溶酶抑制剂(a2-PI)在严重肝病时也会合成减少。3 .纤溶活性增强肝硬化患者组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)含量5倍于正常对照，其原因为伴发的内皮细胞功能损伤，内皮细胞来源的t-PA和尿激酶型纤溶酶原活化剂(U-PA)活性增强，肝脏清除和灭活t-PA、U-PA的能力减低，导致纤溶活性增强，其结果使凝血因子的进一步消耗性减少，产生的FDP具有
7、抗凝血作用，加重了出血的危险或程度。4 .引起凝血异常的其他原因肝病时肥大细胞产生的肝素增多，肝脏对肝素的灭活减少，结果血浆中肝素和类肝素物质浓度增高，加重出血;出现内毒素血症时.，内毒素通过损伤肝细胞、血管内皮细胞、激活血小板、趋化白细胞等多种途径加重止血功能紊乱。5 .并发弥散性血管内凝血机制在致病因素如病毒、免疫复合物、内毒素等作用下，内皮细胞受损、内皮下胶原暴露启动内源性凝血途径并激活血小板,肝细胞受损释放大量组织凝血活酶样物质启动外源性凝血途径，肝功能障碍时抗凝血因子合成减少，肝脏灭活活化凝血因子的能力下降,上述种种原因都可导致DIC的发生；内毒素血症及假性神经介质的存在在D1.C的
8、发生中起到参与及推动的作用。6 .血小板减少是肝病出血的主要原因之一，多数患者因合并脾功能亢进所致，部分患者有免疫因素参与,亦可伴有血小板功能异常。综上所述,肝脏不仅在凝血因子、生理性抗凝物质及纤溶成分的合成中有着重要作用，也通过灭活激活的凝血因子、t-PA等调节凝血及纤溶，虽然因抗凝血因子生成减少、激活的凝血因子灭活减少及a2-PI合成减少使理论上有血栓形成的可能,但最终凝血因子减少、纤溶活性增强占主导地位，临床上表现为出血。【实验室检查】1 .血小板计数肝脏疾病时因为血小板因素引起出血的机会不多，除非为严重的血小板减少，而在这种情况下往往伴有其他原因或并发症。2 .凝血时间检查PT.APT
9、T为常规检查项目；肝脏疾病时除Fin.IV.Vin以外,所有凝血因子的合成均减少，故PT、AP1.T均可延长，但PT延长的程度往往大于APTTo3 .FDP和D二聚体在肝脏疾病时FDP和D二聚体常常是升高的,反映的是机体处于纤维蛋白溶解增强状态，因此肝脏合并DIC时,FDP60mg1.方有意义。4 .抗凝因子检查AT、PC、PS、纤溶酶原、a2-PI因肝脏合成减少，血液中含量下降;t-PA、纤溶酶血浆水平升高，纤溶酶原活化剂抑制剂(PAI)含量下降,上述检查结果改变越明显提示肝损越重。5 .循环抗凝物质检查IT延长且能被甲苯胺蓝纠正或血浆肝素浓度增高,提示体内存在肝素样抗凝物质。6 .肝脏疾病
10、合并DIC的实验室诊断标准肝脏在多环节参与凝血与抗凝过程，因此合并D1.C时诊断标准不同于其他疾病,标准如下:血小板少于50x1.091.,或有2项以上血小板活化产物增高;血浆纤维蛋白原小于1.og/1.；血浆FVI：C水平小于50%；PT延长大于5秒；3P试验阳性或FDP60mg1.或D二聚体水平明显增高。【治疗】1 .补充凝血因子输注新鲜冰冻血浆，可补充所有凝血因子及生理性抗凝血成分。输注PCC可有效地提高凝血因子浓度、改善出血，但不能纠正FV减少,PCC中含有微量激活的凝血因子，尤其是因子IXa和Xa,同时肝病时抗凝能力差，因此PeC输注有血栓形成可能，多用于有严重出血的肝病患者。输注纤
11、维蛋白原或冷沉淀，维持纤维蛋白原含量在1.5g1.以上。2 .输注单采血小板使其计数大于50X1091.03 .其他治疗补充维生素Ki可使部分患者的凝血异常得到改善;硫酸鱼精蛋白用于治疗肝素或类肝素过多效果好，通常Img鱼精蛋白中和Img肝素;原发性纤溶患者可予以抗纤溶治疗;肝病时应慎用影响血小板功能的药物;慎用可能损伤胃黏膜的药物。三、获得性循环抗凝物质增多【病因与发病机制】广义的获得性循环抗凝物质包括医源性抗凝物质、凝血因子抑制物及存在肝素样抗凝物质三种情况。1 .医源性抗凝物质主要为肝素及双香豆素类抗凝药两科Q肝素能加速抗凝血酶对凝血酶、FXa、FX1.a等的灭活作用。若循环中肝素增多，
12、则凝血时间及部分凝血活酶时间延长。双香豆素类抗凝药对肝内竣基化酶有抑制作用，导致维生素K依赖性凝血因子功能低下，凝血时间延长。以上两类药物若剂量过大可引起出血。2 .凝血因子抑制物指体内存在凝血因子抑制物，中和相应的凝血因子、导致凝血时间延长。凝血因子抑制物通常为IgG,少数为IgG和IgM混合存在。产生机制有两种:一是遗传性凝血因子缺乏症患者多次输注血制品后产生针对“外来抗原”的免疫反应;二是免疫异常产生针对凝血因子的自身抗体。有关FVm.FK抑制物相关内容见血友病章节。FV抑制物多见于老年人，多继发于结核感染、输血、手术、某些药物的应用,发生于遗传性FV缺乏者很少，多数患者的抗体为多克隆I
13、gGo其他凝血因子及纤维蛋白原抑制物均少见。VWF抑制物的发生率不低,可导致VWF减少并引起出血表现。3 .血液中的肝素样抗凝物质见于严重肝病时肝素降解减少、恶性肿瘤细胞分泌、流行性出血热，以及S1.E等疾病时内皮细胞过量释放类肝素样物质。【临床表现】通常表现为遗传性凝血因子缺乏患者出血加重，替代治疗不易奏效,非出血性疾病患者除原发病的表现外出现出血症状，出血的轻重因抗凝物质对凝血因子的灭活程度而定，抗FVm抗体严重者可使FVI活性下降至1%以下，出现典型的血友病出血症状，可因严重的出血死亡。出现FV及F1.X抑制物者的临床出血症状多数较轻，但外伤或手术后可能出血较重。【实验室检查】PTAPT
14、T延长及纠正试验测定有助于判断抗凝物质存在，抑或凝血因子缺乏，能纠正提示凝血因子缺乏，不能纠正提示有抗凝物质。检测抗凝物质滴度及做抗体中和试验有确诊价值。肝素样抗凝物可作Tr及甲苯胺蓝纠正试验证实。【治疗】积极治疗原发病，部分患者可自发缓解。对F呱、FIX抑制物的治疗，参阅血友病治疗章节。其他凝血因子抑制物引起出血时可输新鲜血浆中和抗体止血,糖皮质激素及免疫抑制剂对自身抗体可能有效。鱼精蛋白治疗肝素样抗凝物质常有明显疗效。肝素过量也可用鱼精蛋白治疗，静脉注射Img可以中和Img肝素。双香豆素类药物过量的治疗见”获得性FU、皿、区、X缺乏症”。四、获得性因子XD1.缺乏症获得性FXK缺乏较先天性
15、常见，发生机制可由于合成障碍、消耗过多或血浆中有抑制物存在。约30%的肝病患者FXO活性降低,淋巴瘤、白血病、尿毒症、系统性红斑狼疮及骨髓瘤等也可引起FXK减少。遗传性FVB1.缺乏症输注血浆后、结核病患者应用异烟腓治疗，以及以往健康者均可产生FXff1.抑制物。临床可表现为轻度自发性出血，但在外伤或手术后出血倾向可能较为显著。实验室检查与先天性FXn缺乏症相同。治疗主要针对原发病，对急性出血者宜静脉输新鲜血浆，也可用近期库存血治疗,抗体滴度高者予以血浆置换联合免疫抑制治疗。五、获得性纤维蛋白原缺乏症获得性纤维蛋白原缺乏症较遗传性纤维蛋白原缺乏症明显多见。按发病原理可分为三类:纤维蛋白原合成不
16、足，如严重肝病、晚期癌肿患者;纤维蛋白原消耗过多，如弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫瘢、巨大海绵状血管瘤等；纤维蛋白原溶解,导致纤溶系统过度活化或抑制物减少的任何原因，都会产生纤维蛋白原过度溶解,称为原发性纤维蛋白原溶解症。心、肺、前列腺、子宫及胰腺等器官含有丰富的组织型纤溶酶原激活剂，上述部位的手术、外伤或晚期癌肿可产生局部或全身纤溶反应，白血病、淋巴瘤、转移性癌等患者血液中可出现非纤溶酶性蛋白质分解酶，降解纤维蛋白原。除原发病的临床表现外，可有严重的出血症状。如手术中大量出血或渗血不止，可同时伴有皮肤、黏膜的大片瘀斑或体腔出血。实验室检查可发现纤维蛋白原含量降低,PT、APTT.TT均可延长甚至不凝，正常血浆或正常纤维蛋白原均可以纠正凝血时间延长。若存在纤维蛋白原消耗过多或纤维蛋白溶解亢进
