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1、2022中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南(全文)摘要尿素循环障碍是一组致残率高、致死率高的遗传代谢性疾病。为提高我国相关领域医生对该病的诊疗管理水平，特制订中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南，基于当前可获得的临床证据，针对尿素循环障碍诊断、治疗和管理相关12个临床问题提供了对应参考意见。尿素循环障碍(ureacyc1.edisordersfUCD)是指因参与尿素循环的酶和转运蛋白缺陷，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，引起血氨升高为特征的一组遗传代谢病，代谢通路见图Ie国外报道UCD新生儿的发病率约为1/35000,致残率高、病死率高。不同亚型包括鸟氨酸氨甲酰基转移
2、酶缺乏症(ornithinetranscarbamy1.asedeficiency,OTCDN-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症(N-acety1.g1.utamatesynthasedeficiency,NAGSD)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(carbamoy1.phosphatesynthetase1deficiency,CPS1.D精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症(argininosuccinatesynthetasedeficiency,ASSD精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏痼argininosuccinate1.yasedeficiencyAS1.D精氨酸酶1缺乏症(arginase1deficiency,A
3、RG1.D高鸟氨酸血症-高氨血症同型瓜氨酸尿症综合征hyperornithinaemia-hyperammonaemiahomocitru1.1.inuriasyndromezHHHS）和希特林蛋白缺乏症（Citrindeficiency,CitrinD各亚型发病率存在差异，以高氨血症为特征性表现的亚型中OTCD最常见,发病率为1/80000-1/5650o高血氨会对UCD患者神经系统造成不可逆损伤，发病年龄越早、高血氨持续时间越长、血氨峰值越高，脑损伤越严重。尽早诊断和治疗以及高氨血症的快速控制对改善患者预后具有重要意义。欧洲于2019年更新了尿素循环障碍诊断和管理指南，鉴于近5年国内外含有
4、亚洲人群大样本的注册登记研究在内的160余篇新临床证据发表，结合当前国内对UCD规范诊疗的迫切需求，中国罕见病联盟联合其他多个学会的36位相关领域专家共同制定中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南（以下简称本指南），以期为UCD的规范化管理提供参考。一、指南制定方法本指南的制定严格遵循世界卫生组织指南制订手册以及中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版r1.本指南的报告和撰写参考卫生保健实践指南的报告条目，本指南已在国际实践指南注册平台进行注册（IPGRP-2021CN295）,计戈（J书可联系该平台获取。1 .指南制订工作组组建：成立了包括遗传代谢科、儿科、重症医学科、神经内科、消化内科
5、、移植科等多学科专家在内的指南制订工作组，包括指导委员会、编写小组和外审委员会。2 .资金来源及作用：除国家重点研发计划项目基金外，本指南制定得到非营利组织中国罕见病联盟的资金支持，用以承担制订过程中的科研费、材料费及项目组织实施等费用。3 .指南使用者与目标人群：本指南供遗传代谢科、儿科、重症医学科、神经内科、消化内科、移植科、遗传咨询科、营养科、感染科等专业人员使用,推荐意见的目标人群为UCD患者。4 .临床问题的遴选和确定：经系统检索UCD相关领域已发表的临床指南和临床研究，通过问卷调研和专家讨论会，历时4个月最终遴选出拟解决的12个临床问题。5 .证据检索、评价与分级：主要检索PubM
6、edxEmbase.中国知网和万方等数据库，纳入系统评价、随机对照试验和观察性研究等类型的证据,相关临床证据检索截止日期为2021年10月8日。使用Cochrane偏倚风险评价工具、诊断准确性研究的质量评价工具等对相应类型的原始研究进行质量评价，使用推荐分级的评估、制定与评价（recommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uationworkinggroup,GRADE丫方法对证据质量等级和推荐强度进行评级。6 .推荐意见的形成：专家组基于提供的证据汇总表拟定了推荐意见，经过名义群体法和3轮面对面专家小组会达成共识，对于12个临床问题，最终形成12
7、条推荐意见。二、UCD的诊断临床问题1:如何尽早识别UCD?推荐意见1:在任何年龄出现急性或间歇发作性神经功能异常、精神症状、急性肝功能衰竭、疑似中毒或新生儿败血症，需鉴别UCD（IBX在任何年龄出现不明原因的认知及运动障碍、癫痫、精神行为异常、肝肿大、肝功能损伤等慢性期表现时，需鉴别UCD（1CX患者可在任何年龄发病，以高氨血症为主要特征，新生儿期的神经系统症状及任何年龄的急性脑病症状均应怀疑UCD。患者常有多系统受累，以脑和肝损伤为主，不同亚型也有其特征性表现。病程可为渐进性或间歇性，多种因素可诱发急性发病。急性期症状包括（1）神经系统：意识改变、运动失能、癫痫发作、短暂视觉损失；（2）消
8、化系统：厌食呕吐、肝衰竭、凝血功能障碍；（3）精神行为：幻觉、偏执、躁狂、情绪或个性改变、产后精神异常；（4）多器官衰竭：脑、肝、肾等多脏器衰竭；（5）外周循环衰竭：四肢末梢冷、面色发绢、休克等；（6）新生J阊症状：败血症样表现、呼吸窘迫、过度换气、呼吸性碱中毒、高血压、体温过低或过高、肌张力异常。慢性期症状包括（1）神经系统：头晕、头痛、震颤、共济失调、癫痫、舞蹈病、瘫痪、皮质性视力障碍、智力障碍或倒退；（2）消化系统：反复呕吐、肝肿大、肝功能损伤、厌食高蛋白质食物；（3）精神行为：多动、学习困难、认知障碍、情绪异常、性格改变、孤独症谱系障碍、精神病样表现、攻击或自残行为；（4）血液系统：贫
9、血、血小板减少、白细胞减少、出血或血栓；（5）其他：生长发育迟缓、皮炎。不同UCD亚型特殊症状包括（1）AS1.D:头发脆性增加、脾肿大；（2）HHHS:凝血功能障碍、痉挛型瘫痪；（3）OTCD:回旋状脉络膜视网膜萎缩18,19;（4）CitrinD:婴儿胆汁淤积症；（5）ARG1.D:进行性痉挛型瘫痪，高氨血症发作少见。UCD急性发作诱发因素包括（1）特殊时期：患儿的出生应激（从子宫内过渡到子宫外生活产后分解代谢、全麻手术；（2）疾病：感染、发热、呕吐、胃肠道出血或内出血；（3）异常能量、蛋白摄入和消耗：能量或蛋白质摄入量减少（长时间禁食蛋白质摄入量增加、长时间或剧烈地运动、饮酒；（4）药物
10、：化疗药物（如1.-天门冬酰胺酶或培门冬酶大剂量糖皮质激素、丙戊酸、托口比酯、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、红霉素、尼美舒利、味塞米、氢氯曝嗪等。临床问题2:需要做哪些检查诊断UCD?推荐意见2:在出现推荐1描述的症状时，紧急检测血氨，同时进行血气、肝功能、血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析，对疑似UCD应进行基因检测（IB血氨检测是诊断和管理UCD的关键,早发型UCD新生儿期血氨常明显升高，部分迟发型患者血氨水平可正常。任何患者不明原因出现前述急慢性症状，应进行血氨检测。一旦确诊为高氨血症，应紧急行血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析，初步区分UCD亚型，鉴别其
11、他氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢障碍引起的高氨血症。等待检查结果期间应对症治疗。对于不明原因死亡患者，建议冻存血液和尿液等样本以备病因诊断。血氨检测应注意尽可能空腹取样、避免剧烈运动后取样且血样采集后密封冰上转运,应尽快（30min内）完成检测。基因检测是UCD确诊重要依据，也是产前诊断和遗传咨询的关键。若基因测序未检测出致病变异，可通过多重连接探针扩增等技术检测。磁共振成像有助于评估UCD患者的脑发育及脑损伤情况。急性期常见弥漫性脑水肿、基底节损伤，严重时有脑疝及脑梗死。慢性高氨血症常有脱髓鞘病变和脑萎缩。ARG1.D.HHHS中部分患者表现为进行性小脑萎缩。脑磁共振波谱分析谷氨酰胺水平升高有助
12、于发现轻型患者的脑损伤。该病无特征性影像学改变，检查阴性时不能排除UCDo常规实验室检查、肝功能、凝血功能、血电解质、肝脏超声、脑电图等检查有助于评估患者的营养状况、肝及脑损伤情况。三、UCD的治疗临床问题3:如何进行UCD急性期的营养和药物管理？推荐意见3:(1)蛋白质：立即停止蛋白质摄入,应在停止24-48h后开始补充必需氨基酸(essentia1.aminoacid,EAA)0.5g/(kgd),可根据血氨变化每天增加0.5g/kg至慢性期推荐量;(2)葡萄糖:排除CitrinD后，立即给予高浓度葡萄糖及适当补充电解质以促进合成代谢，血糖目标范围为6.6-11.0mmo1./1.,若血糖
13、过高可给予胰岛素；(3)脂肪：排除线粒体脂肪酸氧化障碍后，可给予脂肪乳剂0.52.0g(kgd);保证总热量60100kca1.(kgdI251-419kJ(kgd)1IB4)除ARG1.D外，精氨酸可作为急性高氨血症一线治疗药物(ICXN-氨甲酰谷氨酸可作为NAGSD的一线治疗药物,也可用于原因不明的急性高氨血症(IB急性期营养管理需暂时减少蛋白质摄入，排除CitrinD后开始静脉注射高浓度葡萄糖和适量电解质，提供足够能量促进合成代谢，保证每日营养物质的安全摄入量，避免内源性蛋白质分解代谢。避免使用白蛋白增加蛋白负荷28o尽量通过肠内途径补充营养物，无法经口喂养者可选择鼻饲喂养等方案，能量摄
14、入量应为2007年世界粮农组织(FoodandAgricu1.tureOrganizationoftheUnitedNations,FAO世界卫生组织(Wor1.dHea1.thOrganizationzWHO)及联合国大学(UnitedNationsUniversity,UNU)制定的相应年龄安全摄入量的120%,以促进合成代谢(图2I立即开始降氨药物治疗(在无严重呕吐时尽早开始口服氮清除剂)；对于高血氨危象者，应立即转诊至专科进行治疗。可根据患者的血氨水平参考图2选择相应处置措施及后续治疗。UCD治疗药物主要作用机制包括:(1)通过补充底物或激活尿素循环代谢中的酶使氨通过尿素循环排泄，如精
15、氨酸、瓜氨酸、N-氨甲酰谷氨酸;(2)通过旁路代谢清除氮，如氮清除剂苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、苯丁酸钠等。苯甲酸钠与甘氨酸结合形成马尿酸盐，苯丁酸甘油酯和苯丁酸钠代谢为苯乙酸与谷氨酰胺结合为苯乙酰谷氨酰胺，从尿液中排出。临床问题4:什么情况下应立即进行血液净化治疗？推荐意见4:500mo1.1.和18岁血氨水平200mo1./1.伴有急性高氨血症症状者(IB)o18岁血氨水平251-500mo1./1.并伴有意识障碍和生命体征不稳定者(ICI18岁同时伴有重度急性脑病者，即使血氨水平150-250mo1.1.f药物治疗36h无明显改善，也应启动治疗(ICX按照患者和医院实际情况制定具体透析治疗方
16、案(ICI血液净化是UCD急性代谢失代偿期药物和饮食管理降氨无效及急救的重要手段。各医疗机构可以根据实际条件选择血液净化方案。不同年龄UCD患者对高氨血症的耐受情况不同，成人UCD血氨水平200mo1.1.时，脑水肿风险高于55%,若同时伴有神经系统、循环系统急性症状，应在确诊前或转诊至专科治疗中心前快速启动血液透析治疗。可根据血氨水平参考启动血液净化治疗，推荐进行透析治疗的血氨水平阈值仅作为一般指导。临床问题5:UCD血氨及氨基酸应长期管理在什么范围？推荐意见5:血氨及氨基酸长期管理目标为血氨80mo1.1.,血谷氨酰胺1000mo1.1.,精氨酸、EAA均在正常范围内(IA谷氨酰胺蓄积引起的脑渗透压调节受损和谷氨酸蓄积导致的神经兴奋毒性及能量缺乏是高氨血症急慢性神经损伤的重要机制。研究发
