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1、2022凝血功能随孕周及年龄的变化及其参考值（全文）摘要目的探讨正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期凝血四项的参考值范围，并分析年龄对其影响。方法收集并分析2017年2月至2020年7月于北京大学第一医院、复旦大学附属妇产科医院、四川大学华西第二医院、北京大学第三医院和中国医科大学附属盛京医院单胎分娩的4974例孕妇妊娠早期、妊娠晚期的凝血四项检查结果,包括凝血酶原时间（PTX活化部分凝血活酶时I旬（APTT纤维蛋白原（Fib）及凝血酶时间（TT）O以其中2322例无并发症的正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期凝血四项检查结果的第2.5-97.5百分位数为本研究的参考值范围，分析高龄对其影响，比较此参考值范围与正
2、常非孕妇女正常值的差异，分析相应范围妊娠并发症的发生率。结果2322例无并发症孕妇妊娠早期、妊娠晚期的PT参考值范围分别为10.013.9x9.612.3s,APTT参考值范围分另1为22.635.3、22.4-30.9s,Fib参考值范围分别为2.45Q3.05.7g/1.,TT参考值范围分别为12.0-19.0.11.5-18.4So与妊娠早期比较，妊娠晚期PT、APTT和TT显著缩短，而Fib显著升高（P均0.001X2322例正常孕妇中，非高龄孕妇妊娠早期PT、APTT及妊娠晚期APTT均长于高龄孕妇；其妊娠早期TT及妊娠晚期PTsTT均短于高龄孕妇；分别比较，差异均有统计学意义（P均
3、0.014974例孕妇中，与非孕妇女正常值范围纳入的孕妇相比，本研究妊娠早期PT、妊娠早期和妊娠晚期APTT的参考值范围纳入的孕妇例数更多，而妊娠并发症的发生率无显著差异（P均0.05）;妊娠晚期PT参考值范围内胎儿窘迫的发生率更高而早产发生率较低；妊娠早期Fib参考值范围内的孕妇妊娠期糖尿病发生率较高，妊娠晚期Fib参考值范围内的孕妇妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病的发生率均较高（P均0.05X结论孕妇凝血功能随着孕周增长显著增强，且高龄和非高龄孕妇间存在显著差异。正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期PT参考值范围分别为10.0-13.9.9.612.3s;APTT参考值范围分别为22.635.3、22
4、.430.9s;TT参考值范围分别为12.0-19.0.11.5-18.4s;Fib的参考值范围还有待进一步研究。讨论本研究结果显示，妊娠对孕妇凝血状态的影响始于妊娠早期，妊娠晚期凝血功能进一步显著增强，且高龄与非高龄孕妇间存在显著差异。通过比较不同凝血检查值范围内妊娠并发症的发生率，探讨正常孕妇妊娠早、晚期凝血检查值的适宜范围，可为妊娠期的凝血功能监测提供更为准确的参考依据。一、妊娠期凝血功能变化的原因及临床意义为了防止产后出血和其他不良妊娠结局的发生，孕妇体内的凝血物质储备增加，从而使妊娠呈现高凝状态3,6,15o凝血与免疫和炎症三大调节系统的功能异常可能是导致妊娠各个时期妊娠并发症发生的
5、原因10JO研究显示，子痫前期的病理生理过程中存在血液的局部高凝状态，严重时可能造成孕妇体内储备的凝血物质消耗，进入消耗性彳氐凝状态，从而使产后出血的风险增加61.PT与GDM的严重程度和不良妊娠结局存在相关性7o此外，妊娠期高凝状态也与早产的病因潜在相关111因此，凝血功能检查在妊娠期管理过程中具有重要意义。据报道，双胎妊娠合并子痫前期的孕妇凝血指标的规律性变化对子痫前期具有重要的预测和诊断价值8,Fib是妊娠晚期子痫前期的生物标志物9,而缩短的PT和APTT反映了孕妇血浆中血栓形成活动的增强，可能是过早宫缩的孕妇发生真性早产的标志11。因此，探索正常孕妇凝血功能参考值范围对预防妊娠并发症和
6、不良妊娠结局的妊娠期管理具有重要意义。二、妊娠早期和妊娠晚期孕妇凝血功能的变化及妊娠并发症妊娠期高凝状态可能是由于凝血酶生成增加所致，Bagot等3发现孕妇体内凝血酶从妊娠5周左右的妊娠早期便开始生成增加，并持续增加至妊娠8周，Rosenkranz等16则发现,凝血酶生成的峰值随着孕周显著增加。本研究结果显示，与妊娠早期相比，妊娠晚期PT、APTT和TT显著缩短，而Fib显著升高，妊娠早期Fib的参考值范围已经高于非孕妇女的正常值范围（分别为2.45.0、2.04.0g/1.）,说明妊娠早期高凝状态不仅存在凝血酶生成增加，其在凝血途径下游的Fib浓度也相应升高，但Fib升高的具体时间还有待细化
7、孕周后进一步探索。已有的研究显示，GDM.早产及子痫前期等多种妊娠并发症与妊娠期凝血状态的改变具有显著相关性6-9,11。通过比较不同凝血检查值范围内孕妇的妊娠并发症的发生率，本研究发现，与非孕人群正常值范围纳入的孕妇例数比较妊娠早期PT为10.013.9s（分另U为4370和2223例妊娠早期APTT为22.6-35.3s（分另IJ为4715和3737例妊娠晚期APTT为22.430.9s（分另U为4690、3393例）纳入的孕妇例数更多，且妊娠并发症发生率无显著差异，可能更适用于评估孕妇妊娠期的凝血状态。然而，本研究中，妊娠早期、妊娠晚期的Fib范围分别为2.45.0、3.05.7g/1.
8、时，GDM的发生率更高，妊娠晚期Fib范围为3.05.7g/1.时，妊娠期高血压疾病的发生率更高，且妊娠早期Fib范围为4.05.0g/1.时对应的GDM发生率为41.5%（424/1021）,晚孕期Fib4.05.7g1.时对应的GDM和妊娠期高血压疾病的发生率分别为36.6%（1135/3100）和8.3%（256/3100因此，将Fib控制在较本研究结果更低的参考值范围内可能更有利于正常妊娠。目前，大多数临床检验实验室主要以非孕妇女的正常范围作为妊娠期凝血四项检查结果的参考。本研究结果显示，正常孕妇由于血液呈高凝状态，凝血功能检查值与非孕妇女的正常值范围差异显著，尤其是妊娠晚期。已有多项
9、国内研究对妊娠期凝血功能改变及凝血参考值范围进行了探索2,12,但多为单中心小样本量研究。本研究依托于高龄产妇妊娠期并发症防治策略研究建立的高龄产妇临床信息采集平台，对2322例具有完整妊娠早期、妊娠晚期凝血四项检测值的无并发症正常孕妇进行分析，并对4974例孕妇的妊娠并发症发生情况进行验证，确定适宜的参考值范围，样本量充足，并对妊娠早、晚期的凝血功能变化在同一人群中进行了纵向研究。三、高龄对孕妇凝血状态的影响女性本身的性别特点及高龄均与血液高凝状态相关13o研究发现，30岁及以下临产孕妇的PT值不受年龄的影响，而31岁及以上临产孕妇的PT值与年龄相关170本研究以年龄是否35岁将无妊娠并发症
10、孕妇分为高龄和非高龄组进行比较,发现妊娠早期、妊娠晚期的PT、APTT和TT在高龄与非高龄孕妇之间均存在显著差异。既往研究中临产孕妇的Fib与年龄无关17,同样，本研究中孕妇妊娠早期、妊娠晚期的Fib在高龄与非高龄组之间均无显著差异。随着我国生育政策的调整，高龄孕妇比例增加12,与非高龄孕妇相比，妊娠对高龄孕妇凝血状态的改变更为敏感。因此，妇产科临床工作者需要更早关注高龄孕妇凝血功能的变化。本研究使用全国多中心4974例孕妇的临床资料探索正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期凝血四项检查适宜的参考值范围，发现孕妇的凝血功能随着孕周的增长显著增强，且高龄和非高龄孕妇间存在显著差异。正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期PT参考值范围分别为10.0-13.9.9.612.3s,APTT参考值范围分别为22.6-35.3.22.430.9s,TT参考值范围分别为12.0-19.0.11.518.4s,对妊娠期凝血功能的监测具有一定的指导意义。正常孕妇妊娠早期、妊娠晚期Fib的参考值范围还有待进一步研究。
