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1、2022年肠癌内科治疗研究进展(全文)1.少见靶点治疗进展1.KRASG12CKRASG12C是近3年备受关注的一个靶点。尽管KRAS基因在肠癌领域被业内熟知已有三四十年历史，但既往均认为它是不可成药的靶点，直至索托拉西布(Sotorasib)的问世，针对KRASG12C突变肠癌的治疗才取得了一些进展。但是在肠癌患者中,KRASG12C突变患者仅占3%4%。今年，索特拉西布单药及其联合抗EGFR单抗帕尼单抗，以及阿达格拉西布(AdagraSib)单药及其联合抗EGFR单抗西妥昔单抗的研究数据，均作了更新。从单药而言,上述两个药物的有效率均不高报告的有效率均在20%以内，但如果联合抗EGFR单抗
2、，疗效将倍增。针对KRASG12C,目前关注的热点主要是针对KRASG12C的小分子药物联合抗EGFR单抗的治疗。目前，索托拉西布联合帕尼单抗与标准三线治疗做头对头比较的CodeBreak300研究正在开展中。阿达格拉西布联合西妥昔单抗跟标准二线治疗做头对头比较的Krysta1.-IO研究也在进行中。上述2项研究结果,都非常值得期待。2.BRAFV600EBRAFV600E是长年受到业内关注的一个靶点。此前报道的SWOG1406研究和BEACON研究，定位的都是晚期姑息二、三线后的治疗。BRAF抑制剂+抗EGFR单抗作为标准的双靶联合治疗获得了学界认可。在此基础上，联合伊立替康或MEK抑制剂构
3、成的VIC方案或三靶治疗，也可作为部分患者的治疗选择。如果将双靶治疗提前用于一线治疗结果如何？相关3期临床研究BREAKWATER正在开展中。该研究设定了A、B、C三组，A组是康奈非尼+西妥昔单抗的双靶治疗，B组是康奈非尼+西妥昔单抗+两药化疗，C组(对照组)是两药或三药化疗+贝伐珠单抗。BREAKWATER研究的价值和意义在于可以验证，在BRAFV600E突变的患者中，双靶治疗可否从姑息的二、三线治疗挺近到一线治疗。3.HER-2HER-2扩增/过表达在肠癌中占比仅约5%自2015年起,学界报告了一些针对HER-2阳性的肠癌治疗的研究数据，包括双抗HER-2的治疗、DS-8201等等。202
4、2年，研究数据主要聚焦于小分子药物图卡替尼(tucatinib)单药及其与曲妥珠单抗的联合。Moutaineer研究发现，在her-2阳性的患者中，图卡替尼单药治疗的有效率仅约3%,但它联合曲妥珠单抗的有效率却达到了38%o这一出色数据说明，图卡替尼联合曲妥珠单抗可能不仅仅适于后线的使用。现在正在开展的MoUNTAINEER-03研究，在HER-2阳性转移性肠癌患者的一线治疗中,将图卡替尼+曲妥珠单抗+mFO1.FOX6与mFO1.FOX6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作了对比研究。2、免疫治疗进展1.MSI-H/dMMRKEYNOTE-177研究发现，帕博利珠单抗单药优于标准化疗+靶向的联合治疗
5、。所以，对于晚期MSI-H/dMMR患者而言，应优先选择免疫治疗。2022年取得较大的进展体现在MSI-H/dMMR患者围手术期的治疗。2022年ASCO年会上的相关报告显示在MSI-HdMMR可手术患者中，多塔利单抗(DoStarIimab)单药应用6个月带来的临床完全缓解率达到了100%o既往NICHE研究和PICC研究显示,对于可手术的MSI-H/dMMR的患者,免疫用于新辅助治疗也取得了惊人的PCR率。上述研究结果，预计将在2023年的CSCO肠癌指南更新中有所体现，敬请关注。2.MSSpMMRMSS/pMMR型肿瘤常被称为冷肿瘤，对免疫治疗不产生反应，那么能否通过免疫做加法的方法让它
6、产生反应呢？比如，在免疫的基础上，加传统的化疗和抗血管治疗。自2021年年底开始，已陆陆续续公布了一些2期对照研究，包括在三药化疗+贝伐珠单抗基础上联合阿替利珠单抗，也包括2022年年初报告的在两药FO1.FOX的基础上加贝伐珠单抗和纳窗优单抗，且均以PFS为终点做匕徽，但两项研究的结果并不一致。一项研究显示PFS延长，另一项研究却显示PFS没有改变。一项研究显示ORR没有改变，另一项研究却显示ORR有提升。2022年ASCO年会上报告了，一项在意大利11家中心开展的针对RAS或BRAF突变的微卫星稳定患者的临床研究。研究显示，三药+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗的有效率达到78%。2022年ASC
7、O年会上也报告了，一项来自浙江大学医学院附属第二医院MDT团队开展的小样本单臂研究BBCAPX期研究。该研究观察了MSS且存在KRAS/NRAS基因突变的患者，采用QpeOX方案+贝伐珠单抗+信迪利单抗一线治疗的结果。研究结果非常鼓舞人心，有效率达到84%,疾病控制率（DCR）100%BBCAPX期研究中的所有患者入组时，均经由MDT团队评估为转移灶不可切除的以姑息治疗为目的患者。结果显示，在25例患者中，6例患者获得了原发灶和转移灶切除，达到了NED状态。目前，BBCAPXm期临床研究已在全国范围内开展。以CaPec）X+贝伐珠单抗为对照组，在此基础上加信迪利单抗为研究组，入组人群仍然是以姑息的一线的KRAS/NRAS突变的MSS患者。3、小结综上所述，2022年肠癌领域并没有特别引人注目的重要的临床研究公布。尽管涌现的新药不多，但是如何将老药用好，用到极致却有颇多进展。除了上述的靶向治疗和免疫治疗进展外，今年另一个热点话题是，RAS野生型患者姑息一线治疗的优化。3项临床研究包括PARADIGM.CAIRO5、TRIP1.ETE研究，均对这一问题作了进一步的探讨。特别是TRIP1.ETE研究显示，在两药+帕尼单抗的基础上，把化疗升级成三药+帕尼单抗并未能给患者带来额夕陵益。上述即为2022年肠癌领域内科治疗的主要进展。
