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1、2022慢性髓细胞性白血病靶向治疗（全文）慢性髓细胞性白血病（CM1.）约占成人新诊断白血病的15%,全球年发病率为（1.62）/10万。CM1.核心发病机制是形成费城染色体t（9;22）（q34;q1.1.2）,其产生的BCR-AB1.1.融合基因是CM1.治疗的关键靶点。在靶向BCR-AB1.1.的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世之前（M1.预后差，在20世纪70年代其5年生存率仅为22%02001年TKI在美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于CM1.后，其5年生存率每5年增加10%,至2011年可达83%,目前预计10年生存率超过90%oTK1.的出现彻底改变了CM1.治疗模式，开启了
2、肿瘤靶向治疗时代。随着1代、2代、3代TKI的应用zCM1.患者无进展生存时间（PFS）进一步延长，CM1.成为可长期治疗的慢性疾病。然而在疾病长期缓解期间，考虑到药物的毒副作用和经济成本，停用TKI已成为慢性期CM1.患者现实追求目标。除此以外，仍有部分患者存在TKI耐药和/或不耐受的问题。本文将从以下方面进行阐述：如何通过对CM1.患者进行规范化监测和个性化治疗选择，克服TKI耐药、提高无治疗缓解（treatmentfreeremission,TFR）率，进而更好地实施慢病化管理。一、CM1.靶向治疗的规范化和个性化TKI的问世和发展将预后极差的致命性疾病变成了一种慢性且可控制的疾病。目前
3、我国批准5种TKI包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(ni1.otinib)、氟马替尼(Aumatinib)以及奥雷巴替尼(O1.verembatinib)。全球批准了6种：伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼(bosutinib)x普纳替尼(ponatinib)以及拉多替尼(radotinib)(仅在韩国)。国际上推荐的CM1.慢性期(CM1.-CP)患者1线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼和拉多替尼。我国推荐的药物及其用法包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼。如何选择CM1.-CP的1线治疗，应考虑疾病风险、合并症和治疗目标。
4、中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用2代TKI作为一线治疗。3种2代TKI在主要分子学反应和深度分子学反应方面均优于1代产品伊马替尼，并且这些差异在Soka1.高危患者中更为显著。江倩团队比较了Soka1.和E1.TS评分的区别，通过对1661例接受伊马替尼或第2代TKI的CM1.-CP连续受试者疗效的预测准确度分析，发现E1.TS评分的总体预测准确度更高，并发现在E1.TS评分中被确定为中等风险的人，使用2代TKI比伊马替尼可获更深的治疗反应和更长的生存。此外，对于期望停药的年轻患者，选择2代TKI有望快速获得深层分子学反应(deepmo1.ecu1.arresponse,DMR)o
5、一项前瞻性多中心随机对照研究，比较了尼罗替尼和伊马替尼在中国CM1.-CP患者中的疗效和安全性，12个月时主要分子学反应(MMR)率从30.8%升到56%,24个月时从52.6%上升到67.9%,证实了2代TKI相对于第1代TKI在快速获得分子反应方面的优势。对于年老和/或存在基础疾病的患者，1代TKI具有更好的安全性，而2代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，需谨慎使用。对于伊马替尼1线治疗耐药的患者，需换达沙替尼或尼洛替尼等2代TKI作为2线治疗；对于2代TKI作为1线治疗耐药的患者，可换另1种TKI（伊马替尼除外），以上均需考虑BCR-AB1.
6、的突变状态。同时，需根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应选择药物种类和剂量。1代或2代TK1.没有针对BCR-AB1.1.中T315I突变的临床前或临床活性。对于这类具有T315I突变的患者，普纳替尼以及我国已上市的奥雷巴替尼等3代TKI显示出显著的疗效，半数以上CM1.-CP患者获得细胞遗传学反应，加速期和急变期患者也获得高比例的血液学反应。此外，伴肺部疾病、出血病史以及正在接受非备体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。而达沙替尼更适合伴胰腺炎、糖尿病的患者。规范化残留水平监测在CM1.患者TKI治疗过程中至关重要，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助
7、于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预、提高疗效，降低总体治疗费用。一项纵向分析研究随访4年数据显示，接受BCR-AB1.融合基因表达水平监测下的分子学监测的患者4年生存率为95%,显著高于没有监测的患者的82%oHuang等发现基于异基因造血干细胞移植（a1.1.。-HSCT）后BCR-AB1.1.转录水平的监测及个体化干预可以减少a1.1.o-HSCT后CM1.患者的复发并增加无病生存率。Jiang等通过大样本数据验证CM1.分子监测可以用外周血代替骨髓，进一步确立了便捷、微创、可重复的CM1.监测方式，增加了长期规范监测的依从性。TKI治疗中3、6、12个月以
8、及之后任意时间点的血液学、细胞遗传学、分子学反应和激酶突变分析已被列入国内外诊疗指南（表1）。根据指南建议，1代/2代TKI治疗后警告或疾病进展应进行突变检测，越早进行突变检测越早进行后续方案调整，患者越早获益。Qin等发现，在伊马替尼或尼洛替尼耐药后出现Y253H和F359V突变的CM1.患者在达沙替尼治疗中更容易出现新的突变，预示可早期应用第3代TKI或移植。表1欧洲白血病网推荐（2013年版）1线酪氨酸抑制剂治疗反应标准时间最佳反应警告失败3个月至少达至UMCyR（Ph+细胞65%）BCR-AB1.s1.0%未达至（JMCyR（Ph+细胞66%95%）BCR-AB1.1.S1.0%无CH
9、R无任何CyR（Ph+组3胞95%）新发突变6个月至少达到PCyR,达至IJMCyR但未未达至（JMCyR（Ph+细胞35%）BCR-AB1.s1.0%达到PCyR（Ph+细胞36%65%）（Ph+纽9胞65%）BCR-AB1.IS10%新发突变12个月达到CCyRBCR-AB1.IS0.1%丧失CHR或CCyR或PCyR或MMRa,新发耐药，性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：MCyR为主要细胞遗传学反应;CHR为完全血液学缓解；CyR为细胞遗传学反应；PCyR为部分细胞遗传学反应；CCyR为完全细胞遗传学反应；MMR为主要分子学反应;IS为国际标准化;CCAPh-为Ph-染
10、色体的克隆性染色体异常一连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-AB1.1.S1%靶向治疗取得重大进展的同时，异基因造血干细胞移植在CM1.仍具有一定地位。CM1.加速期（CM1.-AP）患者接受全合移植的5年PFS可达到50%80%江倩团队研究发现影响OS和PFS的高危因素包括病程12个月、血红蛋白100g/1.和外周血原始细胞5%;根据以上因素再次进行危险度分层，发现低危患者移植和伊马替尼两组预后相似，中危和高危患者移植明显好于伊马替尼组。另外，在伊马替尼治疗过程中进展到加速期的患者改为2代TKI疗效远远不如直接进行造血干细胞移植（HSCT）,故建议换用另一种TKIr其目的是桥接移植
11、。无论起病时为急变期（BP）或进展为急变期的患者，单药TKI疗效差，HSCT是长期生存的唯一方法。但是CM1.-BP患者直接进行HSCT的治愈率不足10%,在CP2期进行移植的2年生存率为40%59%,缓解期后应尽早进行a1.1.o-HSCTo因此，CM1.进展期患者应尽可能进行a1.1.o-HSCT,移植前患者能否获得CP2关系到移植成功概率及患者长期生存。欧洲白血病网（E1.N）推荐对所有加速期或急变期CM1.在进行a1.1.o-HSCT之前应进行TKI治疗降低肿瘤负荷，以提高总生存期（OS）。因此，在目前CM1.治疗选择中，靶向治疗是CM1.治疗的基础，规范化的监测和突变检测是提高疗效的
12、关键，同时应提高突变检测的意识与质量以实现点突变精准化治疗。在疾病进展期，合理地联合TKI靶向治疗和a1.1.o-HSCT是提高治愈率的关键。二、TFR已成为CM1.治疗追求目标对于已经取得长期、稳定、DMR的CM1.-CP患者，考虑到毒副作用和经济成本，以及患者有妊娠等现实需求等，停用TK1.追求TFR已成为新的治疗目标。Jiang等对中国CM1.患者进行了一系列综合研究发现，年轻和治疗花费高是患者追求停药的主要原因，而社会人口学特征与症状、监测不规范和预后不良相关。一项EURO-SKI的前瞻性非随机试验是迄今为止最大的TFR试验。这项研究首次表明，可以使用预后模型定义更准确的停药标准，以预
13、测大量患者在6个月时的TFR。研究表明治疗持续时间、干扰素预处理和DMR持续时间与伊马替尼停药成功显著相关。DMR持续时间对停药治疗成功的影响最大。在JA1.SGN-STOP216研究中，CM1.-CP患者接受1线尼洛替尼治疗3年，并维持MR45至少2年。停药后12个月76.5%维持TFRo相比之下，CM1.-CP患者接受一线达沙替尼治疗3年并维持MR45至少2年，停药后12个月55.1%维持TFR。但是多项临床试验表明，获得稳定DMR(BCR-AB1.1.ISo.o%)的患者停用TK1.后仍会复发。亟需开展更多的研究来分析预测因素、新的监测方法、针对CM1.干细胞的新策略来提高当前的TFR率
14、。由上可知，停药是患者现实需求，具体如何实现仍未形成统一标准。欧洲指导组从患者-医师联合的独特视角，发布了如何认识和实践TFR的讨论推荐，应根据分子反应以及TKI治疗的类型和持续时间来选择患者进行TFR:1线治疗中的CM1.-CP患者，并且同意停药后更频繁的监测计划；持续的DMR(MR4。患者为3年，MR患者为2年)是必要的先决条件；应在能够短期内提供报告的IS标准化分子实验室对患者进行随访，以便在分子复发的情况下迅速恢复TKI治疗。未来有必要进行更多的研究来确定新的生物标志物，以更准确地选择TFR的患者。三、克服TK1.耐药的进展BCR-AB1.突变是TKI治疗后耐药的主要机制，其中T315
15、I突变的发生率最高。一项研究显示，接受伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼治疗的患者,BCR-AB1.突变发生率分别为50.5%、63.90%和57.3%,其中T315I突变的发生率分别为12.3%、27.3%和34.1%普纳替尼对天然和突变的BCR-AB1.1.具有有效活性，包括BCR-AB1.IT31*一项2期PACE研究发现，普纳替尼用于耐药/不耐受或者T315I突变的CM1.-CP患者，中位随访56.8个月时，分别有60%、40%和24%的患者实现了主要细胞遗传学反应（MCyR）、MMR和4.5-1.og分子反应。达到MCyR或MMR的CM1.-CP患者中，90%在选择性剂量减少后维持40个月保持反应，预计5年总生存率为73%。ponatinib可持续在经过多线治疗后的CM1.-CP患者中提供深度、持久的反应。奥瑞巴替尼（HQP1351）是中国自主研发的新型第3代TKIf2021年上市，可用于既往伊马替尼、尼洛替尼和/或达沙替尼治疗失败（耐药）、不耐受患者，尤其针对携带BCR-AB1.u3i5i突变的患者。在最近的美国血液协会年会会议上
