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1、2022新生儿脑损伤预后具有性别差异的机制(全文)各种严重新生儿疾病引起的脑损伤可能造成不同程度的神经系统后遗症，表现为智力低下、认知功能障碍和行为、运动障碍等。决定远期预后的因素很多，其中性别差异导致的临床预后不同越来越引起人们的重视。动物研究发现，缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencepha1.opathy,HIE)幼鼠在结构和行为功能上的缺陷与人类类似2。临床发现，新生儿惊厥引起的脑损伤中，男婴比女婴预后差3。HIE男性患儿的认知功能也差于女性患儿1。对新生小鼠的研究发现，围产期脑损伤导致的远期行为障碍，雄鼠较雌鼠的发生风险高4。这种性别差异的机制尚不清楚，考虑与雌激素
2、的神经保护作用以及脑损伤后性别特异性细胞凋亡途径，以及X染色体相关的细胞凋亡因子有关。这些研究可能会为H1.E患儿神经保护治疗带来新的突破。现综述新生儿脑损伤预后具有性别差异的相关因素。一、性激素的影响在男性和女性新生儿脑组织中，性别差异主要表现为雄激素水平的差异5。在围产期，雄激素可引起男性大脑去女性化和促进男性化发育，而缺乏雄激素可使女性大脑去男性化发育，引起脑形态学和随后精神运动行为上的差异5-6。动物研究显示，对重度窒息小鼠进行亚低温治疗，雌鼠更有效，雄鼠效果不显著，这提示脑损伤可能与性激素有关7。同时，性激素水平可改变脑组织对缺氧缺血的敏感性，从而影响预后。1 .雄激素的影响：胎儿睾
3、丸在胚胎6周时开始发育，在8周龄时可测到循环中的睾酮，在20周龄左右达到高峰，24周龄开始下降，在出生当日达到第2次短暂高峰。芳香化使睾酮转为17-雌二醇，进而与脑中雌二醇受体结合并作用于脑部，产生神经系统和行为雄性化效应5。在新生动物中，缺氧缺血性脑损伤的预后有性别差异，即与雌鼠相比雄鼠大脑体积损失更多缺氧后雄鼠海马体积减少了43%,而雌鼠减少了36%(P0.05),髓鞘形成更混乱，更易发生行为障碍8o儿童高水平睾酮可能与脑血栓危险性增加有关9。在新生早期缺氧缺血小鼠，睾酮可加剧脑组织病变，但具体机制仍不明确。2 .雌激素的影响：胎儿卵巢在胚胎7周左右开始发育，但妊娠晚期才能检测到雌二醇，生
4、后第5天才可监测到卵巢分泌。雌胎鼠体内也有雄激素，主要来自母体肾上腺和卵巢的分泌及自身肾上腺的分泌，雌胎鼠借助母体分泌的雌二醇而避免在发育过程中雄激素诱导的男性化10。多中心临床研究发现，儿童期男性比女性更易发生脑卒中9。动物研究也发现，成年雌鼠的神经元细胞受益于雌激素的保护作用，发生脑卒中的概率更小11。成年雌鼠的这种优势部分源于雌激素的神经保护效应。通过切除卵巢、雌激素受体拮抗剂、老龄化等减少雌激素分泌的干预方法，可缩小男女脑卒中发生概率的差异12。研究发现，与雌性小鼠相比，雄性小鼠脑卒中后脑梗死的面积更大，给切除卵巢的雌鼠和雄鼠补充生理剂量的雌二醇，均可减少脑梗死的面积，证实雌激素对脑损
5、伤具有积极影响13。该研究还发现，月经期（雌激素水平最低时）和排卵期（雌激素水平最高时）通过大脑中动脉阻塞模型诱导雌鼠脑卒中，发现循环中雌激素浓度最高时脑梗死面积小于雌激素浓度最低时脑梗死面积的20%13o以上研究的局限性在于模型均建立于成年动物，新生儿期动物模型少见。虽然新生儿期中枢性类固醇激素已开始合成，但卵巢分泌功能尚未成熟，循环中雌激素浓度不高（与成人相比），雌激素的神经保护作用并不能完全解释新生儿脑损伤的性别差异。此外，雌激素对成年鼠脑卒中的保护作用的具体机制尚不明确。许多研究试图将雌激素的神经保护作用应用到临床脑卒中的治疗，但均未成功。提示，雌激素并非导致脑损伤预后具有性别差异的唯
6、一因素。3.雌激素神经保护作用的机制：海马是大脑颗叶内侧记忆系统的重要组成部分，也是新生小鼠和人类大脑对缺氧缺血最敏感的部位之一4o在大脑发育过程中，海马对性激素的作用比较敏感。雌鼠与雄鼠出生时海马组织内的雌二醇水平相当，生后第2天，雌鼠海马内雌二醇浓度开始升高,生后第4天达高峰（1O.O51.2）mgprotein）,然后下降至成人水平10/4。雌二醇可改变海马神经元细胞对细胞膜兴奋的敏感性，并影响外向钾电流。在缺氧缺血后，雌二醇可同时激活谷氨酸受体及其代谢产物。兴奋性氨基酸受体被激活后，可促使细胞内钙离子浓度增加，诱导细胞内凋亡，线粒体外膜去极化，启动程序性死亡，细胞凋亡的启动及终止均受雌
7、二醇影响口5。缺血缺氧后，雌二醇还可调节多种基因表达，如通过影响Bc1.-2家族基因调节细胞死亡和存活的平衡16。急性缺氧缺血后，雌二醇可扩张血管，增加脑血流量并促进侧支循环开放，进而减少脑损伤17。然而，关于雌激素的神经保护作用，尚缺乏直接明确的证据。但可以肯定的是，雌激素并不是影响早期大脑对缺氧缺血反应性的唯一因素，性别特异性的细胞凋亡途径也在其中扮演了重要角色18o二、性别特异性细胞凋亡途径目前已证实，新生儿缺血缺氧后可通过脑细胞能量代谢衰竭、钙超载、兴奋性谷氨酸神经毒性、缺血缺氧再灌注与氧自由基等引起神经元坏死和迟发性细胞死亡，迟发型细胞死亡被证实为凋亡。凋亡是一种主动的、保护性的程序
8、性死亡，涉及一系列基因的激活、表达、调控等。研究表明，脑损伤的临床表现及预后与凋亡、坏死所占比例有关，坏死所占比例越大，临床预后越差19-21o研究发现，神经元细胞凋亡途径有性别差异性22。该研究将XX和XY神经元单独培养，发现XY神经元细胞主要通过凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactorzAIF)依赖的途径凋亡，而XX神经元细胞主要通过细胞色素C依赖的途径凋亡22。1.男性细胞凋亡一非半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(CaSPaSe)依赖性细胞凋亡途径：由于脑组织对缺氧非常敏感，新生儿缺氧缺血后，脑组织内的氧含量及葡萄糖浓度下降，导致三磷酸腺昔合成及脑细胞摄取谷氨酸减少。细胞外谷氨
9、酸蓄积，激活兴奋性谷氨酸受体并延长神经元细胞膜去极化，导致钙离子和钠离子内流。钠离子通过与相应受体结合促使细胞肿胀并迅速坏死，钙离子通过与相应受体结合，激活神经元型一氧化氮合成酶。神经元型一氧化氮合成酶诱导氧自由基和一氧化氮产生，促进脑细胞凋亡23。男性脑组织与女性脑组织相比，对氧化应激更敏感24,导致线粒体内活性氧产生增加，使线粒体膜通透性增加，并可能通过释放AIF及细胞色素C打开通透性转换通道。AIF被证实是非caspase依赖性细胞凋亡途径的重要因子,主要位于线粒体内膜上23。在非caspase依赖性细胞凋亡途径中，激活多聚二磷酸腺首核糖聚合gg-1(po1.yadenosinediph
10、osphateribosepo1.ymerase-1,PARP-1)引起腺瞟岭二核苗酸减少,导致AIF和核酸内切酶G从线粒体释放到细胞核，启动非caspase依赖性细胞凋亡途径，最终引起DNA裂解，细胞凋亡。脑缺氧缺血后，AIF从线粒体膜上转位至细胞核，这种现象仅在雄鼠可以观察到，而雌鼠未见，这提示PARP-1相关的非caspase依赖性细胞凋亡途径在雄鼠中的作用更明显25。2.女性细胞凋亡一CaSPaSe依赖性细胞凋亡途径：在雌鼠缺氧缺血事件中,磷酸化蛋白激酶结合细胞凋亡蛋白，防止异质二聚体与非活性Bd-2结合，雌二醇微环境通过胞外信号相关性激酶磷酸化上调Bc1.-2水平23。这些途径可能维
11、持线粒体膜的稳定性及减少凋亡蛋白(如A1.F和细胞色素C)的释放胞质中细胞色素C的释放激活了caspase-3,通过caspase-3转位至细胞核，进而裂解PARP-1,启动caspase依赖性细胞凋亡途径23。研究发现,在存在雌激素的情况下，PARP-1可与雌激素受体结合并相互作用，从而减少细胞凋亡的激活26。研究认为，雌二醇通过激活胞外信号相关性激酶-磷酸化蛋白激酶途径阻止缺血后海马神经元细胞的凋亡，胞外信号相关性激酶-磷酸化蛋白激酶的激活对于神经元存活、细胞增殖、细胞凋亡有重要作用16。同时，胞外信号相关性激酶激活可诱导新生小鼠对缺血的耐受性27-29。三、X连锁的凋亡蛋白在女性H1.E
12、患儿，优先激活细胞色素C依赖性细胞凋亡途径，可能会提供更大的保护作用10。这种保护作用可能与X连锁的凋亡抑制蛋白（X-Iinkedinhibitorsofapoptosis,X1.AP）有关。连锁凋亡抑制蛋白是一组抑制凋亡的蛋白，可通过直接结合并抑制凋亡的启动子和效应子抑制内源性和外源性细胞凋亡途径，从而调节凋亡，其中X1.AP是最有效的10oX1.AP可与caspase启动子（caspase-9）有效结合，阻断下游凋亡因子（caspase-3和7）的结合,进而抑制凋亡30。X1.AP可明显抑制CaSPaSe依赖性细胞凋亡途径，其表达与女性第2条X染色体密切相关。可以推测，女性相对于男性X1.
13、AP表达是增加的。由于X1.AP特异性在caspase依赖性细胞凋亡途径中起作用，因此X1.AP可能对于女性HIE的选择性神经保护具有一定作用30-31o四、性别差异研究方法的研究进展很多疾病都存在性别差异32,但这种差异究竟源于基因的作用还是环境（激素）的作用尚有待研究33-34。性别差异存在不同的表示方法（表1）。从基因学研究角度可以通过XX染色体插入性别决定基因的4种核心基因型小鼠动物模型来区分性别染色体的作用及作用的大小（图1） 35-36。这一动物模型具有同一基因组（XX对XX）, 却存在相反的性腺表型（卵巢和睾丸）。如果最终的表型表现为最初 的性腺表型，则认为是性激素是最初的决定因
14、素；反之，最终的表型 是由于染色体组的差异导致的，则认为基因是最初的决定因素。这一 模型同样是研究性腺和染色体组交互作用的理想模型37。从环境因 素可分为早期发育阶段（围产期）理论、成年期性激素（睾丸分泌激 素和卵巢分泌激素）理论和更年期性腺激素理论3种不同的研究方法。 早期发育阶段是指围产期组织器官形成期（睾丸或卵巢），对激素环 境非常敏感，导致性腺器官的性别化发育并长久维持。同样，青春期 也是对激素非常敏感的阶段38。这一理论可以被先天性肾上腺皮质 增生症引起的假两性畸形所证实。表1性别差异的不同术语表示临床表现I型：同种异形（雌雄两型）结局只有2种形式：以雄性或雌性占优势,或仅 以雄性或
15、雌性单体出现强迫行为.发音.产后攻击行为型：性差异结局是一连续体.均值偏向干雄性或雌性痛阈,食物偏好，恐惧、焦虑,学习记 忆，应激反应和感 觉处理In型：性集中或分歧结局是雄性或雌性.但神 经反应基础不同养育行为，解决问题策略，对应激的反应比较不同性染色体组，保持性腺类型不变XX（性别决定笺因阴性） （有卵巢）XY（性别决定基因阴性）（有卵缆）比收不同性腺类型，保持性染色体由不变XY（性别决定基因阳性）（有丸）XX（性别决定第因阳性）（有*丸）图1“4种核心基因Sr示意图,5W说明性别差异是由于直接的性柒色体作用的结果女性HIE新生儿的神经预后远比男婴好，男婴脑室内出血的发生率也更高，其远期预
16、后也较女婴差，表现为脑发育障碍，如语言障碍、阅读障碍、耳聋、视力损失、注意力缺陷-多动障碍等39。脑损伤性别差异可能是基因、性激素（环境）和X1.AP机制交互作用的结果。如何将性别特异性的神经保护作用运用到临床干预，将成为一个研究热点，而寻找基于性别差异的神经保护剂应用于临床脑损伤的治疗，将成为新的挑战。参考文献1Hi1.1.CA,PitchRH.Sexdifferencesinmechanismsandoutcomeofneonata1.hypoxia-ischemiainrodentmode1.s:imp1.icationsforsex-specificneuroprotectioninc1.inica1.neo
