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1、2022炎症性肠病消化道肿瘤的发生风险与监测(全文)【摘要】炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎性疾病。IBD的慢性炎症状态累及整个胃肠道，其发生结直肠癌和小肠癌等消化道肿瘤的风险明显增加，严重影响预后。随着我国IBD的患病率逐渐升高，IBD相关消化道肿瘤的防治仍然是临床医生面临的重大挑战。对IBD患者消化道肿瘤的发生风险进行危险分层从而制定个体化监测策略具有重要意义。生物标志物的开发、内镜方法和活检方式的选择均是未来研究的方向。本文就IBD消化道肿瘤的流行病学、危险因素、生物标志物和内镜监测作一论述。炎症性肠病(inf1.ammatorybowe1.disease,IBD)
2、是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(u1.cerativeco1.itis,UC)和克罗恩病(Crohn,sdisease,CD慢性炎症是肿瘤发生的一个主要危险因素,而IBD的慢性炎症状态累及整个胃肠道，因而IBD患者发生消化道肿瘤的风险明显增加，IBD相关消化道肿瘤的病变范围包括结直肠、小肠、肛管、胃和食管等。IBD相关结直肠癌(co1.orecta1.cancer,CRC)是IBD的一种严重并发症，虽然只有1%2%的患者发展为IBD相关CRC,但其导致了大约15%的IBD相关死亡11.本文主要阐述IBD相关CRC和小肠癌的近年研究进展。一、流行病学(一)1BD相
3、关CRC大多数IBD癌变风险的数据来自欧洲和北美洲的人群，亚洲的研究较少。2001年一篇Meta分析认为，病程10、20和30年的UC患者发生CRC的累积风险分别为2%、8%和18%,UC患者的总体癌变率为3.7%202006年的Meta分析提示病程10、20和30年的CD患者发生CRC的累积风险分别为2.9%、5.6%和8.3%,与UC比较差异没有统计学意义3o由于有效的抗炎药物、内镜技术的发展以及有效的监测方案等，文献报道的IBD相关CRC的发病率已经有所下降4-5o2013年一项基于人群队列研究的Meta分析认为，病程10、20和大于20年的IBD患者发生CRC的累积风险分别为1%、2%
4、和5%502014年的Meta分析结论显示UC患者的总体癌变率为1.3%42021年的Meta分析显示CD患者CRC的患病率为0.77%6o2017年的Meta分析显示病程10、20和30年的亚洲UC患者发生CRC的累积风险分别为0.02%、4.81%和13.91%,而CRC总体患病率为0.85%,结论与近期欧洲与北美的Meta分析结果相似7o空军军医大学西京消化病医院牵头的多中心回顾性研究显示，我国UC患者的癌变率为0.81%(29/3561),其中华南地区的癌变率最高，为1.4%(10/710),其次分别为华北地区(0.9%,7/739I西部地区(0.6%,5/851)和华中地区(0.6%
5、,4/670),而华东地区的癌变率最低，为0.5%(3/591)80(二)IBD相关小肠癌有关小肠癌的流行病学数据较少，CD患者发生小肠癌的风险明显高于普通人群3o2021年包含5项基于人群的Meta分析结果显示，CD患者小肠癌的标准化发病率比和患病率分别为22.01(95%CI:9.1053.25)和0.23%60小肠累及的CD患者在病程10、25年发生小肠癌的累积风险分别为0.2%、2.2%90二、危险因素现阶段IBD患者发生CRC的危险因素已有广泛研究报道，而针对IBD患者发生小肠癌的危险因素的研究较少。以下主要对IBD患者发生CRC的危险因素进行叙述。(-)发病年龄IBD患者的发病年龄
6、越小，其发生癌变的风险则越高。根据5项基于人群研究的Meta分析结果,诊断年龄30岁的IBD患者的CRC标准化发病率比是诊断年龄30岁的患者的4倍以上50然而，对于发病年龄是否为独立于病程的危险因素仍有争议发病年龄小的IBD患者癌变风险高,可能是因为其癌变时已有较长病程101.(二)病程病程是IBD患者发生癌变的公认独立危险因素。随着病程的延长，UC患者发生癌变的风险也随之增加，UC患者病程每增加1年，癌变风险增加03%20我国多中心回顾性研究提示病程10年的UC患者发生癌变的风险明显高于病程10年的UC患者(OR=3.78,95%CI1.807.94,P0.001)8(三)病变范围病变范围是
7、IBD癌变的独立危险因素之一，病变范围越广，发生CRC的风险越高。病变累及1/3以上结肠的CD患者发生CRC的风险增力11,累及结肠的CD患者发生CRC的相对风险高于孤立的回肠CD患者,累及结肠的CD患者发生CRC的风险明显高于普通人群(RR=4.5,95%CI:1.314.9,P0.015),而回肠型CD患者发生CRC的风险与普通人群相比差异没有统计学意义3o与普通人群相比，累及小肠的CD患者发生小肠癌的风险明显增加12o广泛性结肠炎患者CRC的风险最高，而左半结肠炎患者存在中等风险，局限于直肠的UC患者的CRC风险与普通人群相比未见增加13o我国多中心长程前瞻性随访研究提示，广泛结肠炎患者
8、发生异型增生的风险明显高于左半结肠炎(HR=3.68,95%Q:1.2111.19zP=0.022)14(四)持续严重的炎症严重的内镜下和组织学黏膜炎症与更高风险的CRC相关。一项纳入418例UC患者的前瞻性队列研究显示，组织学炎症每升高1个等级，UC发生进展期瘤变（高度异型增生或CRC）的风险增加3倍15IBD的黏膜炎症处于一个复发缓解的动态过程，无法仅凭1次内镜或组织学黏膜严重程度来推测后期发展为IBD相关癌变的风险。2019年Gut上发表了一项研究对累积炎症负担进行量化，计算方式：首先计算每相邻2个内镜或组织学炎症评分的算术平均值，然后乘以2次内镜或病理检查的时间间隔（年）得出每个监测时
9、间间隔的累积炎症，最后将所有时间段累积炎症相加得到累积炎症负担16o多因素分析显示，内镜或组织学累积炎症负担均与UC相关异型增生或CRC显著相关，其中组织学累积炎症负担每增加10个单位（相当于10年轻度或5年中度或3.3年重度的持续活动性组织学黏膜炎症），UC相关CRC的风险增加1.I倍（HR=2.1,95%CI:1.43.0,P0.001）160持续严重的炎症会导致累积炎症负担较重,从而增加CRC的风险。（五）合并狭窄合并结肠狭窄的IBD患者发生进展期瘤变的风险明显增加（OR二7.78,95%CI:3.7416.18,P0,00001）17oCD患者长期狭窄性病变可能是与小肠癌风险密切相关的
10、因素180当长期缓解的CD患者出现肠道狭窄症状且药物治疗无效时，应密切排查小肠肿瘤18I（六）合并原发性硬化性胆管炎（primarysc1.erosingcho1.angitis,PSC)PSC是一种以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的慢性胆汁淤积性疾病，与IBD关系密切。合并PSC的IBD患者通常表现为全结肠炎、直肠保留、倒灌性回肠炎，且其发生结直肠异型增生的风险增加3倍1o项包含16项观察性研究的Meta分析提示，合并PSC的IBD患者发生CRC的风险明显增加(OR=3.41,95%CI:2.135.48)z亚组分析后发现合并PSC的UC患者发生CRC的风险增加(OR=3.01,95%Q:
11、1.446.29),而合并PSC的CD患者CRC风险并未增加(OR=2.91,95%CI:0.8410.16)190(七)CRC家族史CRC家族史是IBD患者发生CRC的危险因素。有CRC家族史的IBD患者发生CRC的风险是无CRC家族史患者的2.5倍(RR=2.5,95%CI:1.44.4),亚组分析中有CRC家族史的UC和CD患者的CRC风险均增加，其RR值分别为2.0(95%CI:1.04.1)和3.7(95%CI:1.49.4)201.而当一级亲属发生CRC且确诊年龄小于50岁时，IBD患者发生CRC的风险则大大增加(RR=9.2,95%。：3.723)200虽然CD患者发生小肠癌的危
12、险因素还未明确，但文献报道有些因素可能与小肠癌的发生相关，包括穿透性疾病、病程、诊断年龄小、男性、皮质类固醇和硫嘤D票畛等药物的使用等210三、生物标志物监测寻找针对IBD相关消化道肿瘤特异度与灵敏度高的生物标志物，并对IBD患者进行消化道肿瘤危险分层，实现早期预警、早期诊断和早期干预是降低IBD相关消化道肿瘤的关键，临床意义十分重大。目前用来预测IBD患者发生消化道肿瘤的生物标志物很少，尚无理想的生物标志物用于临床。(-)血液学标志物研究表明C反应蛋白和红细胞沉降率等血液炎症标志物的升高与UC患者发生CRC的风险增高相关,这与炎症越重、CRC风险增加是一致的。但炎症标志物的特异度不高，在很多
13、感染和免疫疾病中均升高，不能作为预测IBD消化道肿瘤发生的独立危险因素22o(二)基因突变随着全基因组测序的发展，越来越多的与特定疾病相关的突变基因被发现。有研究对IBD相关CRC患者的癌变和非癌变组织进行全外显子基因测序并与散发性CRC的测序结果对比后发现，TP53是最常见的突变基因，结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatouspo1.yposisco1.irAPC)和鼠类肉瘤病毒癌基因(kirstenratsarcomavira1.oncogene,KRAS)在IBD相关CRC中的突变率明显低于散发性CRC,并鉴定出几种IBD相关CRC特异性或高频的基因突变,包括性别决定区Y框蛋白9(SR
14、Yre1.atedHMGbox9,SOX9)基因、E1.A结合蛋白P300(E1.AbindingproteinP300,EP300)基因、神经调节蛋白1(neuregu1.in1,NRG1.)基因和白细胞介素(inter1.eukin-16,I1.-16)基因等,证实了IBD相关CRC具有独特的遗传组成23o这些发现或可用于开发IBD相关CRC的疾病特异性标志物。(三)miRNA异常表达的miRNA是癌症发生的重要标志物，miRNA参与IBD患者的肠道炎症和炎癌转化过程。近期有文献综述总结IBD相关CRe患者的主要上调miRNAs包括miR-18a、miR-19asmiR-21、miR-26
15、b、miR-31.miR-155和miR-214,下调miRNAs包括miR-12miR-193a-3p和miR-139-5p24miRNA-26b在非活动性UC、活动性UC和UC相关CRC患者血液和组织中的浓度均逐渐升高,miRNA-21在UC相关异型增生中的表达水平是正常黏膜的7倍,这提示miRNA-26b和miRNA-21可能成为预测UC相关CRC的生物标志物22o(四)粪便标志物据估计，大约一半的粪便由肠道微生物群组成。由于粪便与肠黏膜的长时间接触而含有大量肠上皮细胞，这为患者结肠上皮基因组学和蛋白质组学以及肠道微生物群的无偏倚采样创造了条件。粪便极易获取，是一种较为理想的标本。粪便标
16、志物检测作为一种无创检查，具有广泛的应用前景。研究发现4种粪便甲基化基因甲基化骨形态发生蛋白3(methy1.atedbonemorphogeneticprotein3,mBMP3)基因、甲基化波形蛋白(methy1.atedvimentin,mVIM)基因、甲基化N-myc下游调节基因4(methy1.atedN-mycdownstream-regu1.atedgene4zmNDRG4)和甲基化EYA4(methy1.atedeyesabsent4zmEYA4)基因标志物对IBD相关异型增生和癌变有较高的辨别能力，mBMP3联合mNDRG4的特异度高达89%25o肠道微生物组最近受到越来越多的关注，其组成改变在致癌过程中起着至关重
