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1、2022直肠癌术后吻合口漏的危险因素和早期诊断(全文)摘要吻合口漏是直肠癌保肛手术后最严重的并发症之一，会显著延长患者住院时间，导致功能障碍，甚至增加患者的围手术期病死率，缩短患者总生存期和局部无复发生存期。若要避免吻合口漏造成的严重后果，针对相关危险因素进行术前和术中的预测至关重要。而新辅助放化疗、保护性造口和腹腔镜手术等常见操作，对发生吻合口漏的影响尚存争议。通过术中对吻合口血供的辅助判断，如口即朵鼠绿成像或血流动力学超声等，有望实现吻合口漏的源头控制。根据术后患者临床表现、引流液性状以及外周血、引流液和肠道菌群的检测，识别其中高危因素如发热、腹泻和感染指标增高等，及时完善CT联合造影剂灌
2、肠，能够实现吻合口漏的早期诊断。结直肠癌是威胁我国居民生命健康最常见的消化道恶性B中瘤之一，新发病例与死亡病例分别位列全部恶性肿瘤的第三和第五位口。直肠癌发病率占所有结直肠癌总发病率的39%2o目前，根治性手术仍是直肠癌最主要的治疗手段。随着全直肠系膜切除(tota1.mesorecta1.excision,TME)理念的普及、新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiotherapyznCRT)的广泛开展，以及低位保肛手术的普遍实施，患者的预后得到了明显改善,直肠癌手术保肛率也越来越高。尽管如此，吻合口漏仍然是直肠癌术后常见、严重而难以避免的并发症。发生吻合口漏，会显著增加患者围
3、手术期并发症的发生率和病死率3-5；同时影响肿瘤相关预后，显著缩短患者的总生存期和局部无复发生存期6。因此,通过危险因素预测吻合口漏，提高吻合口漏的早期诊断率，从而实现及时干预，是当前研究的热点。一、吻合口漏的定义和分级国际直肠癌研究组于2009年提出直肠前切除术后吻合口漏的定义：直肠前切除术后，结肠-直肠、或结肠-肛管吻合处肠壁完整性的缺失，导致肠腔内外相通紧邻吻合口的盆腔脓肿也视为吻合漏严重程度分为3级，由轻到重分别为A、B、C级：A级漏无临床症状、无需积极治疗干预；B级漏需要积极治疗干预但不需要剖腹探查；C级漏则需要再次手术。经过多年临床验证与应用，中华医学会外科学分会结直肠外科学组于2
4、019年制订专家共识，对该定义及其分级给予高度认同3,7-8。二、吻合口漏的术前和术中的危险因素早期确诊吻合口漏并有效干预，可以显著降低其造成的严重后果9。2019年版中国专家共识基于大量临床研究，总结并列举了术前危险因素包括性别、营养状况、药物使用、肿瘤位置大小、CRT等；术中危险因素有出血量、手术方式、闭合器使用数目、有无保护性造等。我国现有两项大型回顾性病例对照研究,分别纳入了931例和1243例患者,症状性吻合口漏发生率分别为4.3%和4.1%,两大研究均考量患者基线数据以及术前和术中的常见危险因素，前者的结论为行nCRT、未行保护性造口、肿瘤下缘距肛缘5cm是吻合口漏的独立危险因素；
5、而后者的结论为男性、未行保护性造口、术中出血量100m1.是吻合口漏的独立危险因素10-11。性别12-14、肿瘤距肛缘距离12,14-15和术中出血量16在许多研究中被证明为直肠癌术后吻合口漏的独立危险因素。男性作为危险因素，可能归因于男女骨盆解剖特点不同，男性的三角形骨盆较女性的椭圆形骨盆吻合操作空间明显狭小，术中视野显露不良，不利于术中操作力中瘤距肛门越近，则增加手术及吻合难度；术中出血量则可以侧面反映手术难度、或存在血管变异等。nCRT是否显著增加术后吻合口漏发生率，目前尚无统一意见。一些研究认为，nCRT对低位直肠周围血供破坏严重，同时放疗降低了组织自愈能力，故倾向于nCRT会显著增
6、加术后吻合口漏发生率17-19。而另一些研究认为，由于nCRT降低了肿瘤临床分期，使得手术范围缩小，更加易于开展手术12,14。此结论的差异一方面由于研究纳入变量不同，另一方面可能为放化疗剂量、模式不同等导致。同时，是否行近侧扩大切除手术,也会对吻合口漏发生率造成影响20。笔者认为，nCRT会增加吻合口漏的发生率,其中放疗起主要作用。因为放疗会加重直肠管壁的纤维化21;同时导致微血管病变，延缓组织愈合、影响吻合口血供22。因此，对于行nCRT的直肠癌患者，本团队会常规行保护性造口。目前，保护性造口是否可以降低术后吻合口漏发生率，尚存争议；但能够降低吻合口漏的严重程度，已得到广大学者的肯定。Sh
7、iomi等23使用倾向性评分匹配方法回顾该中心936例患者，发现匹配前及匹配后，保护性造口组与非造口组的症状性吻合口漏发生率差异均无统计学意义，但保护性造口组的非计划二次手术率显著低于非造口组。有Meta分析纳入5项RCT研究共764例患者，探讨行或不行保护性造口对发生吻合口漏的影响，结果显示，保护性造口组的吻合口漏发生率显著低于未造口组(OR=0.292,95%CI:0.177-0.481,P=OQO1.),但吻合口漏之外的并发症发生率如水电解质紊乱等却高于非造口组；然而，这些结论的力度却受限于较大的发表偏倚和纳入RCT质量的参差不齐等问题24。由于保护性造口患者需行二次手术还纳造口，有机会
8、产生肠梗阻或切口感染等并发症，甚至因为各种原因失去行还纳手术的机会25。因此，行保护性造口的指征必须仔细斟酌。笔者对于术前行nCR1.术中行超低位前切除术或因肠梗阻行急诊手术的直肠癌患者，常规行保护性造口。我们更倾向于行末端回肠神式造口，其较横结肠神式造口有更小的伤口感染和造口旁疝发生率,除非患者具有潜在水电解质紊乱、肾功能不全或皮肤过敏风险26。有研究指出，腹腔镜较开放手术是吻合口漏的保护因素12。但前述两项我国大型研究及相关国外回顾性研究及随机对照研究(RCT)均提示，腹腔镜手术与开腹手术吻合口漏发生率差异无统计学意义10-I1.27-28笔者认为，尽管暂未证实腹腔镜手术是吻合口漏的保护因
9、素，但其对盆腔的显露更为充分和清晰，术中失血量少，术后肠功能恢复快，肿瘤远期预后与开腹相当，已成为共识28-29。熟练应用腹腔镜进行手术，可以体现微创的优势，同时达到与开腹手术相近的并发症发生率和远期预后。对于一些常见的术中操作技术的使用，尚存不同意见。例如有研究表明，术中行漏气试验可以避免术后吻合口漏的发生，对漏气试验阳性的吻合口可积极行保护性造口,甚至再次吻合30;也有研究认为，漏气试验无法降低吻合口漏发生率31;而且行单纯修补效果有限32。类似的,是否放置肛管及加固缝合吻合口亦存在争议。笔者认为，术中行漏气试验或放置肛管并加固缝合吻合口，可能有助于降低吻合口漏的发生率，但对于其确切的临床
10、价值，尚待更多循证医学证据予以证实。吻合口血供是确保安全吻合的最重要条件之一。术者常常通过观察吻合肠管断端动脉出血情况和肠管颜色等，来判断吻合口血供。然而，这种方法更多依赖经验，容易出现判断失误的情况。另外，很多术者倾向于默认吻合口血供良好，因此，很少将反映吻合口血供的相关变量纳入研究。笔者认为，如果术中可以对吻合口血供加以评估，及时纠正血供不良的吻合口，则可以实现源头控制，降低吻合口漏发生率。吻合口血供良好的解剖学基础，是有充分的供血动脉，故在直肠癌根治研究领域，是否保留左结肠动脉(Ieftco1.onicartery,1.CA)是一大研究热点，关于这个问题,我国已于2021年发布了保留左结
11、肠动脉的直肠癌根治术中国专家共识(2021版Y,充分肯定了保留1.CA对增加吻合口血供的价值，然而，尚缺乏高级别临床证据证实保留1.CA可降低吻合口漏的发生率33。有Meta分析纳入了8项随机对照研究，共计1102例行低位前切除的直肠癌患者，分为肠系膜下动脉根部的高位结扎组与保留1.CA的低位结扎组，结果显示，两组吻合口漏发生率分别为11.6%和7.9%(OR=1.39,P=0.15),差异并无统计学意义34。Du等19运用术中血流动力学超声，评估结肠吻合支近端血供情况，纳入收缩峰流速和搏动指数建立模型，作为吻合血供的评价指标，并得出吻合口血供差是吻合口漏的独立危险因素(P=0.001,OR=
12、IO.37)此方法目前应用较少，有待进一步临床研究证实。术中呻除氟绿(indocyaninegreenJCG)荧光显像也可以用于判断吻合口血运。术中离断肠管后，给患者通过静脉注射ICG,其可迅速与血浆蛋白结合并附着于血管内，通过红外光源及荧光摄影，ICG可发出荧光相应显影。B1.auco-Co1.ino和ESPin-BaSany35的Meta分析汇总了5项研究的1302例结直肠手术患者,结果显示，荧光显像技术可以显著降低吻合口漏发生率(P=0.006,OR=0.34);亚组分析显示，行荧光显像组与未行荧光显像组，吻合口漏的发生率分别为1.1%和6.1%,差异具有统计学意义(P=0.02X一项R
13、CT研究探讨ICG显像对吻合口漏发生率的影响，结果显示，ICG组术中再次调整吻合口的比率为11%,术后吻合口漏发生率为5%,低于非ICG组的11%,尽管差异未达到统计学意义，但考虑该技术成本低、几乎无不良反应，认为临床值得推广36。三、吻合口漏的早期诊断根据国际直肠癌研究组的定义，只要证明肠壁的完整性缺失导致肠腔内外相通，或发现紧邻吻合口的盆腔脓肿，就可以确诊吻合口漏。因此，影像学检查是确诊吻合口漏最重要的方法。我们通常根据患者的异常临床表现及检验结果，进一步完善影像学检查，就会实现早期诊断。吻合口漏的临床表现通常与感染或炎性反应相关，可表现为引流管引流液浑浊、脓性或粪样液甚至气体，患者出现发
14、热和腹泻等。根据临床经验,发热是吻合口漏最常见的临床表现。Fukada等16认为，术后第3天体温380C(P=0.0003,OR=30.97)以及第一次排粪在术后3d内(P=0.019,OR=5.82),为吻合口漏的独立危险因素。该研究提醒我们，尤其需要关注术后第3天体温，如高于38,则应积极行检验及影像学检查以早期诊断。我国有学者曾设计临床研究，得出早期腹泻与无早期腹泻患者吻合口漏发生率差异存在统计学意义37。术后早期腹泻患者肠道平滑肌收缩，可以增加吻合口张力；同时吻合口漏造成肠腔内容物流入腹腔，刺激直肠周围神经促进肠道蠕动，导致腹泻，由此形成恶性循环。因此，术后患者如果出现3d内的腹泻，需
15、要及时筛查吻合口漏。同时，本中心研究表明，术后肠道菌群失调是吻合口漏的独立危险因素38。肠道菌群失调可导致严重腹泻，造成局部、甚至全身感染。因此，关注术后粪便菌群情况，及早应用益生菌恢复肠道菌群，有望降低吻合口漏发生率。发生吻合口漏的患者可出现直肠刺激征、腹膜炎体征和麻痹性肠梗阻表现,查体直肠指诊可能触及漏口。国际直肠癌研究组的诊断标准强调，患者外周血检验的感染指标变化(如白细胞、中性粒细胞比例、C反应蛋白、降钙素原等感染指标升高)和引流液检验的相关指标变化，也为我们预测吻合口漏提供了有力的依据，值得进一步关注。有经验的外科医生，术后可以通过嗅闻引流液气味，有特殊的粪臭味强烈提示吻合口漏。田震
16、等39研究显示，术后第3天外周血检验降钙素原联合C反应蛋白诊断的准确性最高。Sparreboom等40连续3d抽取患者术后盆腔引流液送检，结果显示,术后第3天仅包含C反应蛋白与基质金属蛋白酶9两个指标的模型预测效率最高；而术后引流液淀粉酶指标在吻合口漏组与非吻合口漏组比较，差异无统计学意义。同样，E1.Iebaek等41使用微透析导管，于术中固定在吻合口附近，该导管末端有半透膜，通过向导管内持续输注灌注液,经半透膜实现与吻合口附近环境的物质交换，结果发现，透析液乳酸9.8mmo1./1.,具有最高的综合预测吻合口漏的价值。该方法可以有效反映吻合口附近环境中细胞代谢相关物质水平，间接提示吻合口细胞代谢情况。吻合口漏的影像学检查主要有造影剂灌肠(contrastenema,CE)和CT42-43oCE检查通常使用水溶性造影剂，基本不存在发
