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1、2022自身炎症性疾病研究对自身免疫性疾病的启示（全文）摘要自身炎症性疾病是一组由固有免疫缺陷或失调引起的以反复或持续炎症反应为特征的临床综合征，其中适应性免疫在发病机制中不发挥主要作用。随着单基因自身炎症性疾病的分子机制认识的不断深入，为自身免疫引起的炎症机制研究提供了一个新的思路，炎症信号通路的靶点治疗药物为自身免疫性疾病的精准治疗提供了可能。一、对自身炎症性疾病（autoinf1.ammatorydiseases,AID）的认识AID是一组由固有免疫缺陷或失调引起的以反复或持续炎症反应为特征的临床综合征，其中适应性免疫在发病机制中不发挥主要作用。距1901年最早认识自身免疫过去了将近1个
2、世纪后，直到1999年自身炎症的概念才被逐渐认识和提出，起初对AID的认识局限于以周期性发热为特征的单基因病，以后随着研究的深入，发现一些常见的多基因病也具有自身炎症的特征，如白塞病、克罗恩病、全身型幼年特发性关节炎（systemicjuveni1.eidiopathicarthritis,sJIA）等。人们对免疫性疾病谱的认识逐渐从线性（一端为自身炎症、另一端为自身免疫），转变为二维平面（固有免疫和适应性免疫、遗传与环境的共同作用），再变为三维立体，覆盖了自身炎症（不依赖抗原的免疫过度活化）、自身免疫与过敏（依赖抗原的免疫过度活化)以及免疫缺陷3个方面。对AID机制的认识最早起源于家族性周期
3、性发热相关致病基因的鉴定。炎症小体通路的过度活化引起白细胞介素(inter1.eukinJ1.)-1的升高，可表现为发热及特征性尊麻疹样皮疹，此类疾病被称为炎症小体病。随着Aicardi-Goutieres综合征致病基因的发现，核酸代谢异常及I型干扰素通路在自身炎症中的作用被逐渐认识，并常可导致狼疮样表型，称为I型干扰素病。核因子-KB及肿瘤坏死因子过度活化作为另一条引起自身炎症的重要通路，常引起发热及肉芽肿形成。此外，肌动蛋白细胞骨架异常、蛋白折叠及内质网应激障碍、细胞转运和代谢异常等都可在自身炎症的发病机制中发挥作用。2022年国际免疫学会联合会免疫出生错误的最新分类中共包含56种单基因A
4、ID,分为I型干扰素病、炎症小体病、非炎症小体相关疾病3个大类，较2019年新增了14种疾病。随着自身炎症机制的不断阐明,未来AID的分类有望进一步细化。二、AID对自身免疫性疾病发病机制的启示对单基因AID分子机制的认识，为自身免疫性疾病发病机制的深入研究奠定了基础。以I型干扰素病、炎症小体病为代表，对系统性红斑狼疮(systemic1.upuserythematosus,S1.E皮肌炎、sJIA、川崎病等疾病的发病机制研究提供了新的思路。干扰素是参与免疫防御的细胞因子家族。I型干扰素包含干扰素-CC、干扰素-,通过I型干扰素-受体及其信号转导JanUS激酶(JanuskinaseJAK)1
5、和酪氨酸激酶2参与抗病毒防御和信号转导。I型干扰素病的特征为I型干扰素异常激活导致的I型干扰素异常升高，临床表现为皮疹、肌炎、间质性肺炎、神经系统损伤和自身抗体的产生等,与S1.E和皮肌炎的部分临床表型相似。S1.E患儿的浆细胞样树突细胞、中性粒细胞是工型干扰素的重要来源，其免疫细胞的功能失调部分是由于直接或间接暴露干扰素。转录因子干扰素调节因子5的遗传变异与S1.E风险相关，在抗RNA结合蛋白或抗双链DNA自身抗体阳，性且携带干扰素调节因子风险多态性的S1.E患儿血清中检测到干扰素-活性升高5050%80%S1.E中干扰素水平与疾病严重程度平行,干扰素评分和S1.E的皮肤、肾脏、血液、中枢神
6、经系统受累有关。皮肌炎患儿的肌肉、皮肤和血液中存在I型干扰素通路激活。皮肌炎特征性的病理改变束周萎缩和I型干扰素刺激基因过度激活有关；干扰素-B对皮肌炎源性人骨骼肌成肌细胞具有毒性作用，这种毒性作用可以被JAK抑制剂鲁索替尼阻断；黑色素瘤分化相关基因5(me1.anomadifferentiation-associatedgene5,MDA5)和R1.G-I基因是驱动干扰素-产生的细胞内RNA传感器,干扰素-也可反过来诱导MDA5和RIG-I基因表达增加，这可能是抗MDA5抗体阳性皮肌炎患儿皮肤受累和间质性肺疾病严重并迅速进展甚至致命的机制。炎症小体是由受体蛋白分子、接头分子和效应分子3部分构
7、成的高分子质量蛋白复合体，通过招募半胱天冬酶(caspasezCASP)1的前体使其发生自身水解，产生具有酶活性的CASP-I,再对I1.-邛前体和I1.-18前体进行剪切活化，使成熟的I1.-IB和I1.-18分泌到胞外发挥促炎作用。已发现5种能够形成炎症小体的蛋白：热蛋白，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(nuc1.eotideb1.indingdigomerizationdomain-1.ikereceptortherma1.proteindomainassociatedprotein,N1.RP)3,NoD样受体家族含CARD结构蛋白(nuc1.eotideb1.indingdigom
8、erizationdomain-1.ikereceptorfami1.yCARDdomain-containingprotein,N1.RC)4,N1.RP1.和黑色素瘤缺乏因子2o炎症小体病源于编码炎症小体调节因子的基因变异，导致不同的炎症小体激活，通过持续过多的I1.-IB表达导致机体广泛的病理损伤。SJIA的临床表现与炎症小体病如N1.RP3相关周期热综合征和家族性地中海热有很多重叠，包括反复发热、皮疹、关节肿胀和全身炎症反应，炎症小体激活的细胞因子I1.-1.和I1.-18在其发病中发挥了重要作用。在SJIA患儿血清加入健康供体外周血单个核细胞，I1.-1.和I1.-IR基因表达上调；
9、SJIA患儿血清和滑膜液中I1.-18水平明显升高；无论是处于疾病活动期还是处在平稳期的SJIA患儿,其中性粒细胞均能检测到炎症小体通路相关的黑色素瘤缺乏因子2、N1.RC4和I1.-18受体辅助蛋白表达上调；巨噬细胞活化是SJIA严重的并发症，也可能与N1.RC4炎症小体激化有关。这些研究提示SJIA可能是多基因的炎症小体病。与N1.RP3炎症小体激活和I1.-邛信号相关的转录本在川崎病动物模型的血管病变中大量表达；川崎病小鼠模型中主动脉根和冠状动脉中呈现I1.-IB产生、CASP-I激活、白细胞浸润和纤维化改变，而这些改变可以被I1.-Ip、N1.RP3的抑制剂所抑。此外在急性期与恢复期川
10、崎病患儿血中TIFAxN1.RP3、CASP1.CASP4、CASP5基因和I1.邛信使RNA水平均显著升高；这些研究提示依赖N1.RP3炎症小体的I1.-邛信号在川崎病发病机制中的重要作用。三、抗炎症靶向药物在自身免疫性疾病的应用AID相关炎症机制的不断明确，使其成为靶向药物的试金石，越来越多的靶向药物在AID治疗中发挥作用，并进一步应用于其他自身免疫性疾病的治疗。I1.-I在炎症小体病中的核心地位被发现后，I1.-I的靶向药物迅速被应用于炎症小体病的治疗中，并取得了显著疗效，已经成为美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟推荐的多种炎症小体病如N1.RP3-AID等的一线治疗方案。随后，I1.-I
11、抑制剂包括阿那白滞素、卡纳单抗和利纳西普也开始应用于自身免疫性疾病的治疗中,尤其是对SJIA患儿，I1.-I抑制剂可以有效控制患儿的全身炎症，帮助激素减量；在2021年美国风湿病学会发布的幼年型特发性关节炎诊治推荐中，I1.-I抑制剂与I1.-6抑制剂已被推荐为SJIA未合并噬血细胞综合征的一线用药。止矽卜，I1.1抑制剂也逐渐应用于包括川崎病、白塞病等在内的其他自身免疫性疾病中。一项回顾性研究发现对于经标准治疗无效且存在冠状动脉扩张进展和心肌炎的J11崎病患儿使用阿那白滞素，可以有效控制发热、下调炎症指标并阻止川崎病进展；另外一项开放标签的临床试验纳入了16例静脉注射免疫球蛋白无效的川崎病患
12、儿，阿那白滞素治疗组有75%患儿达到主要终点(控制体温正常)，各类次要指标包括疾病活动、C反应蛋白水平和冠状动脉Z评分均有所好转。JAK是工型干扰素信号通路的重要一环。一项初步研究显示难治性幼年皮肌炎病例使用托法替尼治疗后，肌肉力量、皮肤病和日常生活质量均得到了改善，也减少了糖皮质激素的用量。托法替布有望用于治疗MDA5阳性皮肌炎快速进展的肺间质病变并降低病死率。托法替布在难治性皮肌炎患者中表现出良好的疗效，皮肤活动评分降低。I型干扰素的受体由干扰素受体(interferon-receptor,IFNAR)1和IFNAR22个亚单位组成，其中亚单位IFNAR1.作为靶点可产生更为广泛的I型干扰素抑制作用。Anifro1.umab(MEDI546)是一种IFNAR1.的人源单克隆抗体，可完全阻断IFNARI的功能。最新的临床试验结果提示与安慰剂组相比,Anifro1.umab治疗更有利于S1.E患者糖皮质激素减量和降低整体疾病活动性。基于单基因AID的分子机制的认识，为自身免疫引起的炎症机制研究提供了一个新的思路，炎症信号通路的靶点治疗药物为自身免疫性疾病的精准治疗提供了可能。随着对自身炎症更深入地研究和认识，会发现更多的潜在药物靶点，将为自身免疫性疾病患儿提供更多的治疗可能性。
