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1、2022骨髓衰竭症的精准鉴别（全文）摘要：骨髓衰竭症（BMFS）是一组骨髓造血功能低下导致的全血细胞减少症候群。该类疾病取材困难，病理机制复杂，诊断和鉴别诊断缺乏特异指标，临床表现雷同，治疗手段相对不足。目前诊断再生障碍性贫血（AA）需要除外骨髓增生异常综合征（MDS）,阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等，而诊断MDS也需除外AA。这种相互排除诊断，造成了不同骨髓衰竭性疾病之间的复杂关系，造成了逻辑上的混乱，而只有明晰骨髓衰竭类型，才能实施更精准的治疗，以提升疗效。文章将从骨髓衰竭性疾病的认识历程、分类、每种独立疾病的特点及鉴别要点做一评述。关键词：骨髓衰竭症；鉴别；精准诊断骨髓衰竭症（bo
2、nemarrowfai1.uresyndromes,BMFS）是一大类血液系统重症的总称，是一组源于造血干细胞和（或）祖细胞损伤的骨髓衰竭性疾病，累及血细胞一系或多系。由于该类疾病患者骨髓取材困难，多年来病理机制研究进展缓慢，诊断和鉴别诊断缺乏特异指标，临床表现雷同，所以临床上极易被误诊。只有对各种BMFS的本质进行更深入的研究，探索更特异的诊断指标，才能精准地诊断BMF中各种独立的疾病,才能针对不同疾病采取更加靶向、更加精准的治疗手段，以提高疗效。本文将围绕骨髓衰竭性疾病的认识历程、分类、每种独立疾病的特点、鉴别要点做一述评。1.骨髓衰竭症的认识历程对BMFS的认识始于细胞形态学的研究,Eh
3、r1.ich在19世纪末首次报道了再生障碍性贫血（AA）,随后国外学者将物理、化学和生物因素引起的全血细胞减少、具备骨髓衰竭共性的疾病统称为,AA综合征，并推测其可能源于种子、虫子和土壤异常1。当时的治疗方式也以输血、补充造血原料等支持治疗为主，但均不能使衰竭骨髓得以恢复。在随后的临床实践中，发现部分儿童AA除了骨髓衰竭表现外，还有器官发育异常，如骨骼畸形、色素沉着等，部分患儿还可有胰岛发育不全或黏膜和甲床发育异常,为区别获得性AA，将之称为先天性AA。随后的研究发现这些先天性AA均有遗传学异常，还发现端粒异常和GATA异常也可导致骨髓衰竭。近半个世纪以来，人们陆续发现部分获得性骨髓衰竭性疾病
4、中有明确的病因。随着临床观察的深入和检测技术的发展，尤其细胞遗传学和二代基因测序等新技术的应用，对BMFS的生物学特征、遗传学特点、临床转归和治疗反应的深入剖析，发现BMFS是病理机制不同的多种骨髓低下或衰竭症的混合体，这也导致了AA综合征的解体，逐渐建立了相对独立的疾病体系。同时对各种BMFS的本质有了更深入的认识，新的诊断标准的确立和更加靶向的治疗方法明显改善了BMFS的预后。2、骨髓衰竭症的分类骨髓衰竭性疾病主要分为先天性和获得性骨髓衰竭，其中获得性又分为原发性和继发性2-3。先天性骨髓衰竭包括Fanconi贫血（FAI先天性角化不良（DKC）、Diamond-B1.ackfan贫血（D
5、BA）、Shwachmann-Diamond综合征（SDS严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）等疾病。原发性包括造血干细胞质量异常而引起的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH骨髓增生异常综合征（MDS）;自身免疫异常介导的AA和免疫相关性血细胞减少症（IRP/IRH）4-6;意义未明的血细胞减少（ICUS）,包括非克隆性ICUS.意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）等，这些情况可以是某特定疾病的过渡阶段，可发展为MDS或其他血液病，也可能是尚未认知的某疾病。继发性主要包括：（1）造血细胞肿瘤,如毛细胞白血病（HC1.1T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-1.G1.1.X多发性骨髓瘤（MM）等；（
6、2）其他系统肿瘤浸润骨髓；（3）骨髓纤维化；（4）严重营养性贫血；（5）急性造血功能停滞（AHA）;（6）肿瘤性疾病因放化疗所致骨髓抑制等。3、骨髓衰竭性疾病的特点和鉴别要点3.1 先天性骨髓衰竭先天性骨髓衰竭包括FAsDKCxDBA、SDS.SCN等疾病。常为X-性联锁遗传或常染色体遗传的干细胞异常，可伴有其他先天性畸形，多见于儿童，且以家族史和发育不全作为重要的诊断依据，成人发病者易被误诊为AA,尤以FA.DKC需要特别注意7-8。以FA为例，诊断为全血细胞减少，无论是儿童还是成人，特别是某些长期不愈的伴有肿瘤及贫血家族史的儿童期发病的慢性AA，应注意除外FA,进行染色体双花扁豆凝集素（D
7、BA）或丝裂霉素试验，筛查范可尼基因，以减少对FA的误治。3.2 阵发性睡眠性血红蛋白尿症PNH是由位于X染色体上的PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，其病理缺陷是糖基磷脂酰肌醇（g1.ycosy1.phosphatidy1.inosito1.fGP1.）合成异常而致由GPI锚连在血细胞膜上的一组锚连蛋白（CD55、CD59等）的缺失，从而导致补体调节因子功能受损，补体活化失控，细胞抵抗补体攻击能力减弱，临床上主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭、血栓形成倾向等9-10。红细胞缺乏CD55和CD59,补体攻击致红细胞破裂，发生血管内溶血。国际PNH工作组依据临床表现将PNH分为经典型
8、、PNH/BMF综合征及亚临床型11。另外基因突变及表观遗传学改变与PNH克隆增殖优势有关。目前大部分医院已开展针对PNH克隆的流式细胞术检测,流式细胞术是确诊PNH的金标准。常规流式可检测到1%的PNH克隆，高敏流式可检测0.01%的微小PNH克隆。红细胞易受溶血和输血影响,PNH红细胞克隆常被低估，因此应对PNH白细胞克隆进行检测。常选择CD59/CD55抗体检测PNH克隆，但嗜水气单胞菌溶素变异体（F1.AER）可直接检测白细胞GPI锚蛋白,更特异和灵敏12,若有条件可进一步做PIG-A基因及全基因组测序等检测。目前尚无针对PNH克隆的PIG基因的治疗。控制溶血应用补体抑制剂如C5单克隆
9、抗体、C3抑制剂、旁路途径抑制剂（D因子及B因子抑制剂）等阻断补体复合物形成从而保护细胞，给PNH治疗带来了突破性进展13-14o由于补体抑制剂在国内尚处于临床试验阶段，所以一些中心对于类固醇激素控制不良的患者采取联合化疗的方式，也可使患者的溶血得到一定程度的控制15-16。目前骨髓移植是惟一有可能治愈PNH的治疗方法17-18。3.3 骨髓增生异常综合征MDS是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AM1.）转化19-20。低危/低增生MDS常表现为骨髓衰竭，易与其他BMFS相混淆。但其本质为造血系统肿
10、瘤，其临床特征为恶性克隆性指标明显，如造血细胞分化发育异常、染色体核型异常传统细胞培养或荧光原位杂交技术（FISH）分析,癌基因（抑癌基因）突变、表观遗传学异常（如甲基化增多）、同工蛋白单态现象、干祖细胞培养集簇增多，集簇/集落比值升高等。有40%60%的MDS患者有持久的染色体核型异常,其中以+8、7de1.（7qde1.（20q-5de1.（5q）和-Y最为多见，MDS患者常见的染色体异常中，部分相对特异性分子具有诊断价值，而+8、de1.(20q)和-Y亦可见于AA及其他血细胞减少疾病。部分MDS患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突变，新一代基因测序技术可以在绝大多数MDS患者中检出至少1
11、个基因突变,MDS常见基因突变包括TET2、RUNX1.ASX1.1.DNMT3A、EZH2、SF3B1等21-23。骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例10%是MDS诊断的主要标准之一。但发育异常不限于MDS患者，可发生在中毒，组员伤后、反应性或继发于其他血细胞减少疾患，而且健康个体中也可能存在发育异常24-25。因此，识别MDS可能具有挑战性，当诊断仅基于形态学时，尤其是在单系发育异常患者中，需要谨慎。应排除形态发育异常的其他原因，通过新技术，特别是基因组测序，发现可能有助于诊断的克隆性标记。通常随着年龄的增长，可以在健康人群中检测到克隆造血26-2刀。部分患者伴有M
12、DS相关突变为特征，但没有MDS的其他临床病理特征。低危MDS诊断的确立需排除可能发展为MDS的前驱疾病,包括ICUS,潜质未定的克隆性造血(CHIP)以及CCUSMDS的诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，主要依赖骨髓细胞分析中细胞发育异常的形态学表现、原始细胞比例升高和细胞遗传学异常，目前仍然是排除性诊断，应首先排除反应性血细胞减少或细胞发育异常28。MDS基于不同分型及危险度实施分层治疗，较低危组支持治疗为主，减少输血需求、恢复骨髓有效造血、提高生活质量；较高危组应用去甲基化药物如地西他滨、阿扎胞昔或化疗，临床试验，异基因造血干细胞移植治疗等,改善了MDS的疗效，延长生存期29-30
13、。3.4 再生障碍性贫血AA是原发性无纤维化和异常浸润的骨髓增生低下导致的全血细胞减少的一种骨髓造血衰竭综合征31。目前认为CD8+T淋巴细胞过度活化、寡克隆扩增32,过度分泌干扰素（IFN）-Y和肿瘤坏死因子（TNF）-等抑制性淋巴因子33-34,并通过Fas/Fas1.等通路凋亡骨髓造血前体细胞（HSPC）是重型再生障碍性贫血（SAA）发病的核心机制35。在其上游,研究者还发现DC细胞分化不均衡36,SAA患者mDC细胞比例升高，抗原提呈作用增强，介导ThO向Th1.及Th1.7极化增加，导致ThVTh2、Th1.7Treg比例失衡37-38。SAA患者存在免疫抑制不足，不仅体现在Treg
14、细胞数量减少、功能减低，还体现在调节性CD56brightNK细胞的负性调控能力的减低39-40。因此，mDC、CD8+T淋巴细胞、Th1.数量增多功能亢进，Th1.7致炎作用增强，Treg,CD56brightNK细胞等免疫负调控功能不足，是SAA发病时最典型的免疫状态，也是与其他BMFs鉴别的关键。而端粒缩短或6号染色体短臂杂合子中性拷贝数缺失（6PCN-1.oH）等看似先天的改变也可能是炎症压力的结局。1312的SAA患者出现端粒缩短现象，高炎症因子不仅可以抑制端粒酶活性，还可以提升DNA损伤压力感受器ATM/ATR对短端粒的识别，加重造血细胞的死亡或凋亡41;而6pCN-1.0H的产生
15、很可能是造血细胞为逃避免疫攻击而自发性剥离该抗原42;上述2个指标在用于疾病鉴别诊断时，需区别对待。Camitta标准根据AA严重程度分为重型AA（SAA非重型AA（NSAA）,若中性粒细胞绝对值（ANC）0.21091.为极重型AAo根据是否依赖血制品输注，将NSAA分为输血依赖型和非输血依赖型。在诊断明确后对于年龄35岁，有H1.A相合同胞供者的SAA首选造血干细胞移植治疗；其余SAA首选1ST（ATGA1.G+环抱素A）联合TPO受体激动剂（TPO-RA）的治疗方案;输血依赖NSAA参照SAA,非输血依赖NSAA可将环抱素A联合TPO-RA的治疗方案作为首选方案43-45。3.5 免疫相
16、关性血细胞减少症IRP/IRH是从骨髓衰竭性疾病中分离出的一类由自身抗体破坏和（或）抑制骨髓造血细胞导致骨髓造血功能衰竭引起外周血细胞减少的自身免疫性疾病4-6。IRP/IRH主要的免疫发病机制为体液免疫异常，主要是B淋巴细胞数量及功能异常，进而产生抗骨髓未成熟造血细胞自身抗体，骨髓细胞膜抗体作为主要的效应分子破坏或抑制骨髓造血，最后引起血细胞减少46-47。约半数患者骨髓单个核细胞库姆试验（BMMNC-Coombs）阳性，90%以上患者流式可测得骨髓造血细胞膜结合自身抗体，且以IgG最多见48-49。此类患者年发病率为2/105-3/105,具有如下特点：血象三系或两系、一系血细胞减少，但网织红细胞和中性粒细胞比例正常或增高；骨髓呈增生明显活跃、活跃或减低，但有核红比
