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1、2023中性粒细胞胞外诱捕网在产科相关疾病中的研究进展(全文)摘要中性粒细胞在固有免疫中具有重要作用，它活化后释放的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophi1.extrace1.1.u1.artraps,NETs)在抗感染中发挥积极作用，然而过量的NETs会导致机体功能障碍和器官损害，参与疾病的病理生理过程。现就子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等产科相关疾病中NETs的形成原因、调节机制、参与疾病的病理生理过程展开综述，同时对现有阻断NETs形成的产科常用药物进行总结。【关键词】妊娠；胞外诱捕网；子痫前期；糖尿病，妊娠；早产妊娠是同种异体移植，母体能通过免疫调节有效制约自身对胎儿的排斥反应，产生免
2、疫耐受，保证胎儿在母体中成长1-3o中性粒细胞是固有免疫系统的重要组成部分，在妊娠中发挥重要作用4-6o中性粒细胞作为人体抵御感染的第一道防线，具有多种细胞外杀伤功能，包括吞噬、脱颗粒和释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophi1.extrace1.1.u1.artraps,NETs)7oNETs是中性粒细胞活化后生成的由细胞外游离DNA和附着其上的颗粒蛋白(髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶和组蛋白等)组成的一种纤维网状结构8IO还原型烟酰胺腺瞟岭二核昔酸磷酸氧化酶活化产生活性氧是NETs生成过程的关键环节，其形态学变化特点包括核膜崩解、染色质解聚、细胞膜完整性消失、附着胞质颗粒蛋白的解聚
3、DNA释放到细胞外90除了病原微生物，炎症因子、免疫复合物、损伤相关分子模式和胎盘合胞滋养细胞微粒等均可引起NETS释放101NETs是把双刃剑，一方面，适量的NETs能防御感染;另一方面，过量的NETs可造成炎症和组织损伤，参与多种慢性炎性疾病的病理过程11近年来，越来越多的研究开始探讨NETs在妊娠过程中发挥的作用。妊娠期间，中性粒细胞通过释放NETs建立一种敏感有效的防御机制，有助于保护胎儿和母体免受病原微生物入侵3o然而，过度生成的NETs也参与了子痫前期、妊娠期糖尿病、早产和自身免疫性疾病等的发生发展。现将NETS在产科相关疾病中的生成机制及作用进行综述。一、妊娠期牙龈炎妊娠期牙龈炎
4、一般发生在妊娠第38个月，并在第9个月和分娩后逐渐恢复。牙龈组织的炎症本质上是宿主对龈下间隙细菌的反应，中性粒细胞是主要的效应细胞。对30例牙周健康孕妇和24例非妊娠妇女的研究表明，妊娠期间龈沟液中NETs标记物髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶的浓度下降12o针对同一队列的另一项研究发现，妊娠期间唾液髓过氧化物酶浓度降低，而唾液中性粒细胞弹性蛋白酶浓度在整个妊娠期保持稳定13o妊娠晚期唾液中性粒细胞形成NETs的能力最强，此时牙龈炎得到缓解。而这个时期雌激素水平也最高，因此性激素驱动适度的NETs形成可能促进了妊娠期牙龈炎的缓解11.可见，NETs也许能预防口腔感染。二、子痫前期子痫前期是常
5、见的妊娠期特发性疾病，其发病机制尚未阐明。近年来研究发现，NETs参与子痫前期发病，子痫前期患者母体循环和胎盘中性粒细胞过度活化、NETS生成增加14-15o造成这种现象的原因是多方面的。正常妊娠中滋养细胞和中性粒细胞相互作用，维持母胎界面免疫平衡15o其中滋养细胞分泌的血管活性肽和胎盘蛋白13可抑制NETs生成，削弱炎症反应，促进滋养细胞侵袭与血管生成16-18o胎盘蛋白13在子痫前期患者体内减少19导致中性粒细胞活化,释放NETs增多20-21o子痫前期患者胎盘来源的滋养细胞微粒和白细胞介素-8也可激活中性粒细胞，释放NETs101但在某些特殊情况下，如合并艾滋病的子痫前期孕妇胎盘内NET
6、s浸润反而减少，这可能是因为人类免疫缺陷病毒触发子痫前期孕妇体内树突状细胞释放抗炎因子白细胞介素-10,从而抑制了NETs的例22oNETS通过多种途径，如引起炎症、血管炎、蜕膜层坏死、母胎界面出血、非闭塞性胎儿血栓性血管病变等促进子痫前期的发生发展14o首先，过量的NETs诱导滋养细胞炎症反应，引起子痫前期孕妇的胎盘损伤。其次，NETs诱导上皮细胞和内皮细胞凋亡，影响螺旋动脉重铸和胎盘血管形成16,23o再次，NETs强烈的促凝作用导致血栓形成,造成胎盘梗殂110最后,NETs形成过程中中性粒细胞释放的基质金属蛋白酶24-25可降解细胞外基质蛋白，损害血管内皮细胞的完整性和功能，增加血管通透
7、性，引起子痫前期患者水肿和蛋白尿；基质金属蛋白酶及其抑制剂之间的不平衡影响了滋养细胞侵袭力，导致子宫螺旋动脉重铸障碍，损害胎盘发育，促进子痫前期的发展26o三、妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病是妊娠期常见的糖代谢紊乱。免疫调节失衡和慢性炎症是代谢性疾病的典型特征，而NETS的生成是免疫调节的重要环节。NETs在妊娠期糖尿病患者体内生成增加，介导胎盘发育不良，造成流产或并发子痫前期等27IO研究发现，NETs水平在妊娠期糖尿病患者体内升高，NETs损害胎盘绒毛外滋养层细胞的活力和功能，体外细胞实验证实胆碱代谢产物氧化三甲胺可以抑制NETs的形成，动物实验发现氧化三甲胺喂养不仅抑制了妊娠期糖尿病小鼠体内N
8、ETs的形成，还进一步增加了胎盘和胎鼠的重量28o本课题组一项研究纳入20例妊娠期糖尿病孕妇和20例健康孕妇，发现妊娠期糖尿病孕妇血清中脂联素水平降低、NETS水平升高，外周血中性粒细胞自发生成NETs的能力较强29o体外细胞实验证实脂联素通过抑制还原型烟酰胺腺瞟吟二核苗酸磷酸氧化酶活化产生活性氧抑制NETs生成，提示脂联素缺乏或许是NETs水平升高的重要原因，而过量生成的NETs通过活性氧/线粒体途径促进滋养细胞凋亡，从而影响胎盘发育290四、早产早产是新生儿死亡和发病的主要原因，40%的自发性早产与宫内感染有关30o在感染期间，大量中性粒细胞被招募到母胎界面，发生绒毛膜羊膜炎31o并发急性
9、绒毛膜羊膜炎的早产患者的胎盘胎膜及羊水中均存在大量NETs32-34,而生成NETs是孕妇机体防御感染的机制。羊水中性粒细胞形成NETs的主要原因是腺原体亚种（主要是微小腺原体）和/或链球菌亚种（主要是无乳链球菌或B族链球菌）感染，微小腺原体可能通过增加胎盘组织中To1.1.样受体(ToII-Iikereceptor,T1.R)-1、2和6的表达诱导NETs形成341.早产孕妇胎膜分泌的肿瘤坏死因子-通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路也可以招募、激活中性粒细胞并促进NETs的生成35Jo本课题组研究发现，NETs可通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制人羊膜上皮细胞增殖，并促进其凋亡360N
10、ETS通过T1.R-9信号通路进一步放大胎膜炎症反应并造成胎膜老化，增加胎膜早破和早产的风险370五、自身免疫性疾病1 .系统性红斑狼疮(systemic1.upuserythematosus,S1.E):S1.E是一种自身免疫性疾病，涉及自身抗体的产生和多器官病理损害。妊娠合并S1.E常并发流产、子痫前期、早产和胎儿生长受限等38-390母胎界面的免疫紊乱是S1.E并发不良妊娠结局的机制之一，NETs被认为在免疫紊乱中发挥重要作用40oS1.E患者的外周血富含低密度粒细胞，它是中性粒细胞的一种炎症亚群，与正常中性粒细胞相比低密度粒细胞更容易释放过量的NETs41JO低密度粒细胞和NETS可能
11、通过增加工型干扰素合成、激活补体系统、产生炎性细胞因子等影响胎盘发育42Jo研究发现，蜕膜自然杀伤细胞在早孕期参与子宫内膜蜕膜化、滋养细胞侵袭和螺旋动脉重铸43o在正常妊娠中随孕周增加蜕膜自然杀伤细胞的数量呈下降趋势，蜕膜自然杀伤细胞数量增加和动态表型变化有助于启动分娩，诱导胎盘损伤，引起妊娠并发症44-45JoS1.E孕妇的胎盘绒毛间隙中NETs23和蜕膜自然杀伤细胞数量尤其是CD56+CD16+细胞（具有细胞毒性）显著增加，且NETs的浸润与蜕膜自然杀伤细胞数量和分型呈正相关；阻断NETs的形成后，蜕膜自然杀伤细胞也明显减少，提示NETs在调节蜕膜自然杀伤细胞亚群和数量方面起着关键作用42
12、o由此可见,NETs可能通过增加蜕膜自然杀伤细胞数量损害S1.E孕妇的胎盘功能。2 .抗磷脂综合征（antiphospho1.ipidsyndrome,APS）:APS是一种自身免疫性疾病，临床特征是血栓形成、血小板减少和病理妊娠（复发性流产、子痫前期和胎儿生长受限等）46-47o研究发现抗磷脂抗体可以诱导NETs生成48o本课题组研究也发现，与孕周匹配的健康孕妇相比，APS孕妇血清中NETs浓度升高提取自APS孕妇外周血的中性粒细胞在体外自发释放NETs的能力增强本外细胞实验发现纯化的抗磷脂抗体可诱导中性粒细胞释放NETs;此外，NETs还可抑制滋养细胞侵袭、迁移,损害内皮细胞血管生成能力，
13、影响胎盘发育49oNETs可能通过补体系统与炎症活化参与抗磷脂抗体介导的复发性流产50o由此可见，NETs在抗磷脂抗体介导的胎盘源性病理妊娠的发病中发挥重要作用。胎盘的氧化损伤是流产的主要原因51o流产孕妇胎盘中存在高水平NETs浸润，NETs释放过程中产生大量活性氧,可能导致胎盘发生氧化应激，从而引发流产10oAPS孕妇体内的抗磷脂抗体可通过活化中性粒细胞产生活性氧造成胎盘组织氧化损伤诱发流产52-530一项研究纳入45例复发性流产和偶发性流产患者以及45例正常孕妇，发现流产孕妇血清正五聚蛋白3的水平高于正常孕妇，且与早期流产次数呈正相关，并随NETs浓度增加而增加，提示正五聚蛋白3在NET
14、S的形成中可能起调节作用54IO小鼠模型研究也证实zNETs的过量生成与胎儿丢失有关550七、产褥疾病在分娩后最初的一段时间内，激活先天性免疫系统有助于产妇身体修复1,但过度的免疫反应也可能造成产褥感染和静脉血栓栓塞等严重后果56o快速启动抗菌防御机制，及时激活凝血级联反应，有效闭合创面对机体修复同样具有重要意义。中性粒细胞在这些过程中是必不可少的，中性粒细胞功能紊乱正是这些产褥期疾病的重要原因。与健康孕妇的中性粒细胞相比，产妇的中性粒细胞发育相对不成熟，这些不成熟的中性粒细胞更容易生成NETs57-581.产后早期因系统性环境改变而产生的分泌型微粒及高水平粒细胞集落刺激因子使中性粒细胞形成N
15、ETs的趋势增强,并在分娩后48h达到顶峰59同样，静脉血栓栓塞的风险在分娩后也快速达到峰值56,因为过量NETs可激活凝血级联反应，此外NETs的组蛋白可以抑制血栓调节蛋白介导的蛋白C激活，促进凝血酶和纤维蛋白凝块生成，从而增加血栓形成的发生风险60-62Jo八、产科常用药物调控NETS生成NETs促进产科相关疾病的病理生理进展,因此调控NETs生成可能是治疗疾病的潜在靶点。产科一些常用药物已被证明可调控NETs生成。1 .低分子肝素和小剂量阿司匹林：低分子肝素和小剂量阿司匹林作为治疗子痫前期和产科APS的常用药物，可抑制中性粒细胞激活、自噬和生成NETs的能力63-64,低分子肝素和阿司匹
16、林还可能通过调控NETs生成预防血栓64o因此，低分子肝素和阿司匹林是否通过抑制NETs生成治疗子痫前期和产科APS值得深入探讨。2 .羟氯喳:羟氯唆是羟基化氯瞟类似物，因可能抑制疟原虫血红素聚酶而最初被用作抗疟剂65o但目前发现羟氯晖在糖尿病、血脂异常、凝血疾病、传染病、肝损害、恶性肿瘤以及许多自身免疫性疾病中也具有广泛疗效66o羟氯唾可能通过阻断T1.R-9抑制NETs生成来治疗肝脏缺血再灌注损伤67o但羟氯喋抑制NETs生成是否是其治疗产科APS的机制之一尚需进一步研究。3 .二甲双服:二甲双服是经典降糖药，此外还有抗增殖、抗纤维化、抗衰老、抗肿瘤和抗氧化作用68o研究发现它还有免疫调节的作用，可调控中性粒细胞功能69-70o研究显示,二甲
