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1、2023年HPV在女性外阴病变中的研究进展(全文)【摘要】HPV特异性感染人体皮肤及黏膜，是宫颈病变的重要发病因素,随着研究的不断深入，除宫颈外的生殖道皮肤黏膜病变逐渐被重视，研究表明，HPV不仅在宫颈病变的发生、发展过程中起重要作用，在外阴病变中也有一定的作用。HPV感染可能与外阴硬化性苔醉、外阴单纯性苔薛、外阴上皮内瘤变及外阴癌相关，参与外阴病变的发生及恶性进展，并影响外阴病变的预后。【关键词】人乳头瘤病毒、外阴上皮内非瘤样病变、外阴上皮内瘤变、外阴鳞状细胞癌人乳头瘤病毒(humanpapi1.1.omavirus,HPV)是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属的双链环状DNA无包膜病
2、毒，对人体皮肤和黏膜组织感染具有特异性，不仅在宫颈病变中发挥重要作用，在阴道、肛周、口腔等皮肤黏膜病变中也有一定的作用，可导致多种癌前病变与癌1.o国内外均有报道在外阴病变中检出HPV,HPV感染可能与外阴病变相关，但对HPV与外阴硬化性苔葬及外阴单纯性苔葬的相关性尚存在争议，HPV在外阴病变中的具体作用机制也未完全阐明。本文对HPV在女性外阴病变中的研究进展综述如下。一、HPV与外阴上皮内非瘤样病变研究表明外阴上皮内非瘤样病变(non-neop1.asticepithe1.ia1.disordersOftheVU1.Va,NNEDV)可能与感染有关，其中HPV在NNEDV中的阳性率为14%5
3、5%,HPV感染可能是NNEDV的病因之一2o目前对于HPV与NNEDV的相关性尚存在争议，HPV在NNEDV中具体作用机制报道较少。1. HPV与外阴硬化性苔辞(vu1.var1.ichensc1.erosus,V1.S):V1.S是一种慢性炎性疾病，发病率为2%7%,且逐年升高，在青春期前女童和绝经后妇女中发病率达到高峰3oV1.S的病因尚不清楚，可能与HPV、疏螺旋体、EB病毒的感染有关4HPV与V1.S的相关性尚存在争议。据报道,V1.S患者中HPV的总体阳性率为0%80%,中位数为22%,在女性V1.S患者中HPV阳性率为0%52%,中位数为8%在有和无外阴上皮内瘤变的V1.S中,H
4、PV阳性率中位数无显著差异说明HPV在V1.S中的作用不受外阴上皮内瘤变的影响。HPV在V1.S中主要为单一基因型感染，检测到的主要为高危型HPV,其中HPV16最为常见，占64%,HPV16、18共占69%检测到的低危型HPV中主要是HPV6、1.1.5o研究表明，HPV感染与儿童V1.S有关，检测到的高危型HPV占55%,儿童接种HPV疫苗后可有效预防V1.S,其中接种二价疫苗可预防63%的V1.S,接种四价疫苗可预防78%的V1.S,接种非价疫苗可预防88%的V1.S6.使用治疗HPV感染的咪嗟莫特可有效治疗V1.S,这表明治疗HPV感染可以有效缓解V1.S症状7以上报道都说明了HPV感
5、染可能与V1.S相关。有学者认为，女性V1.S人群中HPV中位阳性率为8%,相比HPV在一般人群中的全球患病率11.7%,HPV与V1.S的相关性不显著。另有学者认为这种情况可能是因为HPV在V1.S中的阳性率被低估了。既往研究中外阴HPV检测的手段不同于宫颈脱落细胞检测，而是通过取外阴组织活检检测，因此，取材时间、取材部位、组织处理、检测方法均对HPV检出率有影响，均可能造成HPV在V1.S中的阳性率被低估。主要的原因有：HPV感染可能存在于局部，如取材时没有全面评估或多点取材，取材在无HPV感染的区域；一般取材后对组织进行福尔马林固定和石蜡包埋，而福尔马林固定可能会对HPV-DNA造成广泛
6、损伤；一些研究对HPV的检测具有选择性，如只检测常见的几种高危型；V1.S病程一般较长X1.S的诊断可能延迟于HPV清除，HPV感染可能在活检前被清除，从而导致HPV阴性病例，低估了阳性率5o对HPV感染与V1.S相关性的另一个争议在于HPV感染与V1.S发生的时间顺序，有学者认为HPV感染继发于V1.S,也有学者认为HPV感染引发免疫反应而引起V1.SeV1.S患者可能会使用免疫抑制药物，在长期局部使用皮质类固醇治疗后的V1.S的患者中，HPV阳性率及组织中HPV感染的病理及临床特征增加，长期V1.S状态及免疫抑制药物的使用可能有利于外阴皮肤黏膜发生HPV感染，认为HPV感染继发于V1.So
7、另有学者认为这种现象也可能是免疫抑制药物对HPV起到激活或再激活的作用8,即HPV感染在V1.S发生之前就存在，而V1.S的病程较长，HPV可能会被暂时清除或抑制，免疫抑制药物的应用激活或重新激活了潜在的HPV感染，认为HPV感染先于V1.S发生。HPV在V1.S的进展中可能也起到一定作用，研究表明，在患有V1.S的儿童中致癌的高危型HPV检出率更高,HPV可能在长期V1.S中增加癌变风险,其中HPV16.18更有可能促进癌变过程,其具体机制尚未阐明，可能的机制有HPV弓I起V1.S发生瘤变进而恶变、HPV增强了V1.S致癌的机制及类似于HPV导致其他生殖道肿瘤的模式5o2. HPV与外阴慢性
8、单纯性苔葬(vu1.var1.ichenSimp1.exchronicuszVSH)VSH既往也称外阴鳞状上皮增生或增生性营养不良，发病率低，好发于老年女性，认为其恶变率低。其发病原因不明，目前认为可能与遗传、过敏体质、精神因素、外阴局部环境等因素有关9o既往有研究认为，增生性营养不良与HPV-16感染关系非常密切，HPV-16感染是促进棘细胞和基底细胞增生的重要因素10,但目前关于HPV与VSH的相关研究鲜有报道。二、HPV与外阴上皮内瘤变(vu1.vaintraepithe1.ia1.neop1.asiazVIN)及外阴鳞状细胞癌(vu1.varsquamousce1.1.carcinom
9、a,VSCC)根据2020年WHO及2015年国际外阴阴道疾病研究协会(internationa1.societyforthestudyofvu1.vovagina1.diseaseJSSVD)的分类VIN可分为HPV依赖型外阴上皮内瘤变和非HPV依赖型外阴上皮内瘤变。HPV依赖型VIN按照组织学提示的病变程度分为低级别鳞状上皮内瘤变(1.ow-gradesquamousintraepithe1.ia1.neop1.asia,1.SI1.)和高级别鳞状上皮内瘤变(high-gradesquamousintraepithe1.ia1.neop1.asia,HSI1.)0目前认为1.SI1.有自行
10、消退的可能，为非癌前病变，HSI1.为癌前病变，对应VSCC发生途径中的HPV依赖途径，非HPV依赖型VIN较少见通常认为是与HPV无关的癌前期病变,对应VSCC发生途径中的非HPV依赖途径HPV感染对外阴不同部位发生VSCC的致病机制可能不同，有研究表明，在阴蒂处,HPV阴性VSCC的比例显著高于HPV阳性的VSCC,而在会阴处，HPV阳性VSCC比例更高13o1.HPV依赖型外阴上皮内瘤变(HPV-associatedVIN):VIN的发生由感染高危型HPV导致，HPV16最为常见，占77.2%,其次是HPV33占10.6%,HPV18占2.6%14o目前认为致病机制是高危型HPVE6,E
11、7蛋白介导细胞过度增殖及持续HPV感染抑制局部免疫反应，抑制HPV清除，增高组织病变风险15-16。HPV在VIN进展及复发过程中也可能发挥作用，HPV依赖型VIN较非HPV依赖型VIN进展为浸润性外阴癌的可能更低17oHPV31、33基因型在复发和恶性转变的HPV相关型VIN中阳性率更高,可能与HSI1.进展及复发相关18。24.9%的外阴癌与HPV感染相关，发病率的升高也与HPV感染有关15高达40%的VSCC通过HPV依赖途径发生，HPV16是这种途径中最常见的亚型,其次是HPV18和HPV3319oHPV阳性VSCC中，HPV可能通过蛋白质泛素化、抗原呈递途径、吞噬体成熟途径、干扰素信
12、号途径、调节免疫细胞激活等途径来促进VSCC的发生14。2.非HPV依赖型外阴上皮内瘤变(HPV-independentVIN):包括分化型外阴病或differentiatedVINrdVIN卜生性分化型外阴病变(exophyticdifferentiatedVINIesion,DEVI1.分化型外阴棘皮病(vu1.varacanthosisWitha1.tereddifferentiationzVAAD工其中dVIN是最具侵袭性的外阴癌前期病变zDEVI1.是侵袭性较小的角化型鳞状细胞癌的癌前期病变,VAAD是疣状癌的癌前期病变。HPV阴性VSCC常由dVIN进展而来，dVIN常与V1.S相
13、关，约60%的VSCC组织临近存在V1.S病理改变，合并V1.S可能是促进dVIN进展为VSCC的因素之一，女性V1.S癌变率为3.5%6.7%,V1.S致癌有时间依赖性，致癌风险随着确诊V1.S的时间增加20o非HPV依赖型VIN的致病机制尚未完全明确，目前认为与多种基因突变相关，而与HPV无关。研究表明，dVIN的发生主要与P53突变有关，DEVI1.和VAAD的发生与P53突变无关，DEVI1.可能与PIK3CA、AR1.D2、HRASsBRAF突变有关，VAAD可能与HRAS.NOTCH1.xPIK3CA、ARID2xP53野生型突变有关21。dVIN相关VSCC还可能与代谢途径相关，
14、通过代谢重编而维持肿瘤细胞的增殖和生存14o综上所述，HPV与外阴硬化性苔葬及外阴单纯性苔薛的相关性尚存在争议，HPV在其中的作用机制尚不清楚。高危型HPV与高级别外阴鳞状上皮内病变密切相关，外阴癌与HPV之间的关系也较为明确，认为外阴癌通过HPV依赖途径和非HPV依赖途径两种方式发生。目前研究表明HPV阴性外阴病变较HPV阳性外阴病变更易发生恶性进展及复发，外阴硬化性苔碎在外阴上皮内瘤变恶性进展中可能起一定作用，而外阴上皮内非瘤样病变症状不典型，确诊率相对较低，因此，外阴上皮内非瘤样病变应受到更多关注。HPV与外阴上皮内非瘤样病变是否相关、HPV在外阴病变中的感染特点、HPV在外阴病变恶性进展及复发中发挥作用的具体机制有待进一步探索。
