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1、2023急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识(全文)静脉溶栓是目前急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)恢复血流灌注的最主要手段。临床使用的静脉溶栓剂历经了三代药物研发：第一代以链激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase)为代表，此类药物在溶栓的同时，降低血液中纤维蛋白原及凝血因子，缺乏纤维蛋白特异性,易导致出血事件发生；第二代为重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissuep1.asminogenactivator,rt-PA),具有高度的纤维蛋白特异性，是目前国际上唯一被批准用于治疗A1.S的溶栓药物，但由于半衰期(5
2、min)短，静脉注射后需静脉滴注维持用药；第三代主要是对第二代药物进行基因改构而获得的变异体，例如替奈普酶(tenectep1.ase,TNKX瑞替普酶(retep1.ase1.rPA)和去氨普酶(desmotep1.asezbatPA)等，药理及药代动力学特性得到进一步优化，提高了与纤维蛋白结合的特异性，又延长了半衰期。其中TNK是目前国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物，已积累了较多临床证据，提示疗效和安全性与rt-PA类似，但半衰期(2024min胀,只需单次静脉注射给药而不必静脉点滴维持用药，使用方便。在新冠疫情流行高峰期间，由于TNK给药便捷，全球许多卒中中心已超说明书使用TNK治疗A
3、ISo我国自主研发的TNK,多项临床研究证实了其对急性心肌梗死的疗效和安全性。2015年国家食品药品监督管理总局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)批准其用于发病6h内急性心肌梗死的静脉溶栓治疗，针对AIS静脉溶栓的多项临床试验也证实了其有效性和安全性,其中m期临床试验结果已在2022年在新加坡召开的世界卒中大会（Wor1.dStrokeConference,WSC）上公布，正式论文待发表。然而，在临床实践中如何选择和合理使用TNK治疗AIS,至今国内外尚缺乏具体指导建议。为帮助和促进临床医师合理、规范地使用第三代溶栓药物TNK,由中国医师协会神经内科医师
4、分会牵头，组织国内脑血管病领域权威专家成立本共识制定委员会,通过系统检索Med1.ine.PubMedxOVID、EMBase.CNKI和万方数据库，对TNK治疗AIS研究证据进行评阅和审议，基于循证医学证据评价标准并结合中国AIS临床需求，撰写并制定本共识供临床应用参考。推荐强度和证据等级标准参考了中国脑血管病指南制定方法及应用。本共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2022CN723一、替奈普酶药理特性TNK为rt-PA的变构体，通过取代rt-PA的三个结构位点氨基酸而来，其中103位点（T）的苏氨酸被天冬酰胺替代，通过新增一个糖基化位点延长了半衰期；117位点
5、（N）的天冬酰胺被谷氨酰胺替换后，血浆清除率降低、半衰期延长，4个丙氨酸在296-299位点（K）取代了赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，提高了其对于内源性纤溶酶原激活物抑制物（p1.asminogenactivatorinhibitor-1,PAI-I）的抵抗能力和对纤维蛋白结合的特异性,因而又称TNKtPA或TNKaSe简称TNK。与rtPA相比，TNK血浆初始半衰期由短于5min提高至约24min,纤维蛋白特异性提高14倍。用药时以无菌注射用水溶解后5-10s内静脉注射完毕。TNK经肝脏代谢，体重和年龄明显影响其血浆分布和清除率，给药时须随体重调整剂量。TNK在2000年已被美国食品药品监督管
6、理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ST-e1.evationmyocardia1.infarction,STEM1.),随后，世界各国又广泛开展了TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究。二、替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中基于国外已完成的临床研究证据，TNK主要用于AIS发病4.5h内的静脉溶栓治疗。中国急性缺血性卒中诊治指南2018和美国2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐TNK可用于轻型卒中和轻度神经功能缺损且不伴有颅内大血管闭塞的患者静脉溶栓治疗，欧洲卒中组织(ESO)急性缺血性卒中静脉溶栓指南2021推
7、荐用于大血管闭塞患者桥接取栓前的静脉溶栓治疗，但证据和推荐级别均不高。近年研究将TNK作为新型溶栓药物，从药物剂量、有效性和安全性等各方面，与标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗AIS做了一系列对照研究，而且溶栓前后的管理要求和措施与rt-PA静脉溶栓一致，所得研究结果为TNK静脉溶栓治疗AIS提供了循证医学新证据。2.1 、适应证与时间窗目前A1.S患者临床治疗中采用rt-PA静脉溶栓的时间窗通常为发病后4.5h以内。因此评估TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究,现阶段主要纳入了发病4.5h以内的患者,并与标准剂量rt-PA进行了有效性和安全性比较。英国一项rt-PA对比TNK卒中溶栓评估研究（A1
8、.tep1.ase-Tenectep1.aseTrai1.Eva1.uationforStrokeThrombo1.ysis,ATTEST）评价0.25mg/kgTNK和0.9mg/kgrt-PA在AIS发病4.5h内（基线年龄中位数71岁，NIHSS评分中位数11-12分）的安全性和有效性,最终104例入组患者中，71例（TNK组35例和rt-PA组36例）达到了主要终点，两组挽救半暗带的比例基本一致（TNK组68%vs.rt-PA组68%,平均差异1.3%,95%CI:9.612.1,P=0.81）o两组人群症状性颅内出血（SymPtOmatiCintracrania1.hemorrhag
9、e,sICH）发生率和总颅内出血事件无统计学差异。另一项加拿大开展的TNK对比rt-PA静脉溶栓治疗AIS研究（A1.tep1.aseComparedtoTenectep1.aseinpatientswithacuteischemicstroke,AcT）,在1600例发病4.5h以内AIS患者（基线年龄中位数74岁，基线N1.HSS评分中位数为9.5分）中，采用前瞻性、随机、开放标签和盲法结局评价的方法，对比0.25mg/kgTNK与0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗AIS的有效性和安全性，结果表明90-120dmRS为01分的比例TNK组36.9%不劣于rt-PA组34.8%（未调整风
10、险差异2.1%,95%CI:2.6-6.9）;安全性分析显示，TNK组溶栓后24h内sICH发生率为3.4%（27/800）,与rt-PA组的3.2%24/763比较差异无统计学意义95%CI:-1.52.0）,表明TNK0.25mg/kg治疗效果不劣于rt-PA0.9mg/kg,且安全性相当。对发病4.5h内的AIS患者，使用TNK与rt-PA静脉溶栓具有类似获益和安全性。此外，TNK由于使用方便，在院前急救方面也开展了研究。一项比较在救护车上TNK与rt-PA溶栓疗效的临床研究(Tenectep1.aseversusA1.tep1.aseforStrokeThrombo1.ysisEva1
11、.uationtria1.intheAmbu1.ance,TASTE-A),将发病4.5h内且符合rt-PA溶栓治疗条件的104例AIS患者(基线年龄中位数为73岁，基线NIHSS评分中位数8分)，在配备车载CT的救护车(移动卒中单元)上,随机接受0.25mg/kgTNK或0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗然后送至卒中中心进行后续影像检查和治疗，主要终点为到院时CT灌注成像评估的低灌注体积。结果发现TNK组低灌注体积为12mU中位数)显著小于rt-PA组的35mU中位数,P=0.003在安全性方面两组均没有发生S1.CH,TNK组90d死亡率为9%5/54),与rt-PA组10%(5/50
12、)比较没有统计学差异。提示TNK凭半衰期长和单次静脉给药的特点，在卒中院前静脉溶栓中比rt-PA更具优势，但其远期临床预后仍需更多大样本量临床研究加以验证。中国开展的前瞻性、随机、开放标签、盲法结局评价的TNKII期多中心临床研究(Tenectep1.aseReperfusiontherapyinAcuteischemicCerebrovascu1.arEvents,TRACE),入组240例发病3h内的AIS患者(年龄18岁，基线NIHSS评分512分),结果发现，0.1mg/kg、0.25mg/kg和0.32mg/kgTNK与0.9mgkgrt-PA在14d时NIHSS改善率分别为63.3
13、%、77.2%、66.7%和62.7%,差异无统计学意义；溶栓后36h内S1.CH发生率也无统计学差异。提示TNK可能与rt-PA静脉溶栓具有相似的安全性,TNK0.25mg/kg剂量组的早期神经功能改善可能更明显。后续在中国开展的随机、开放标签、盲法评价结局、非劣效设计的I期多中心临床试验(Tenectep1.aseReperfusiontherapyinAcuteischaemicCerebrovascu1.arEvents-xTRACE)中，纳入1430例(基线NIHSS评分5-25分)发病4.5h内的AIS患者，使用0.25mg/kgTNK对比0.9mg/kgrt-PAo结果发现TNK
14、的主要疗效终点90dmRS评分01分的受试者比例为62.7%(421/671,95%CI:58.9666.41),非劣于rt-PA组59.2%(380/642,95%CE55.28-63.02该结果已在2022年在新加坡召开的世界卒中大会(WSC)公布。该研究评价了在中国卒中患者人群中，使用0.25mg/kgTNK对比标准剂量rt-PA静脉溶栓的安全性和有效性，结果与国际多项研究一致。另外，对于大血管闭塞且发病6h内的卒中患者，使用TNK替代rt-PA静脉溶栓是否能获得更好的再灌注水平和血管再通率？澳大利亚的一项TNK对比rt-PA的IIB期临床试验(arandomizedtria1.OfTe
15、nectepIaseversusA1.tep1.aseforAcuteIschemicStroke,TAAIS),将75例发病6h以内影像评估为大血管闭塞且存在灌注不匹配的AIS患者(基线NIHSS评分均数为14分)分别接受TNK0.1mg/kg或0.25mg/kg或rt-PA0.9mg/kg静脉溶栓治疗，以24h再灌注率和24hNIHSS评分作为主要终点，结果显示24h后TNK组再灌注率为79.3%而rt-PA组为55.4%(P=0.004);TNK组24hNIHSS评分下降8分，而rt-PA组下降3分(P0.001),其中TNK0.25mg/kg组各项功能结局最佳，安全性方面各组无明显差异
16、。我国开展的多模式影像指导下扩大时间窗溶栓的安全性及有效性研究替奈普酶治疗超时间窗急性缺血性卒中大血管闭塞患者的前瞻性、多中心、随机、开放标签、单盲(评估者盲探索性临床试验(CHineseAcuteissue-Basedimagingse1.ectionfor1.ysisInStroke-TenectepIasezCHAB1.IS-T)z利用多模式CT影像筛选发病4.524h,或发病时间不明但距最后功能正常24h内的大血管闭塞或重度狭窄且存在灌注影像不匹配的AIS患者(年龄18岁，基线NIHSS评分不限)，使用TNK治疗，以早期再灌注且未发生S1.CH作为主要终点，发现对于发病4.524h的伴大血管闭塞和缺血半暗带的AIS患者，使用0.25mg/kg或0.32mg/kgTNK进行静脉溶栓均安全且初步有效，其中TNK0.25mg/kg组疗效更佳。该研究结果2022年在美国召开的国际卒中大会(Intemationa1.StrokeConference,ISC)上公布。随着超时
