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1、2023肝癌的预防、诊断.治疗进展（全文）肝癌是全球发病率和死亡率均排名前几位的恶性肿瘤,其疾病管理一直是卫生健康领域的一项巨大挑战。近年来，局部和系统治疗的长足进步使肝癌患者预后显著改善，但未尽之需仍然庞大、新旧挑战依然众多。近期，全球四大医学顶刊之一一一柳叶刀（The1.ancet）杂志发表了肝细胞癌（HCC）专题重磅综述，来自德国汉诺威医学院、英国皇家自由医院、加拿大多伦多大学和美国西北大学的多位专家联合发文，全面介绍了HCC流行病学和危险因素、预防和筛查、诊断、局部治疗（肝切除术、肝移植、消融、动脉内治疗、放疗）、系统治疗（一/二线治疗、疗效评价、排序和决策）的最新进展，并对未来发展进
2、行了展望。01全文概要HCC是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。病毒性肝炎和酒精仍是HCC重要的危险因素，但同时，非酒精性脂肪性肝病（NAF1.D）正快速成为HCC的主要病因。HCC治疗手段多样，包括手术切除、肝移植、经皮消融、放疗，以及经动脉和系统治疗，因而临床决策需要多学科团队（MDT）根据患者肿瘤分期、肝功能和体力状态（PS）纵向制订个体化治疗策略。随着新的一线和二线治疗药物的获批，以及以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的标准治疗的确立，晚期HCC的治疗选择空前丰富。因此，HCC患者总体预后有所改善。但同时，药物的最佳排序仍有待明确，亟需预测性生物标志物来指导治疗选
3、择。02外科治疗部分亚洲I、欧洲和北美的HCC标准治疗略有不同。巴塞罗那肝癌临床分期(BC1.C)是应用最广泛的分期系统，分为极早期(BC1.C0)、早期(BC1.CA)、中期(BC1.CB)、晚期(BC1.CQ和终末期(BC1.CD)手术(肝切除或肝移植)是HCC主要的根治性手段。适合肝切除术患者的理想条件是仅有单个病灶且肝功能较好。肝移植一般推荐用于多发病灶或失代偿期肝硬化患者。肝硬化HCC的外科治疗复杂，需要经验丰富的中心的MDT进行评估，并考虑切除和移植手术。微创肝切除术广泛应用，围术期免疫治疗初现曙光考虑肝切除术时，判断患者的肝功能代偿非常重要。非肝硬化HCC较少见,但如果肿瘤技术上
4、可切除,则肝切除术应作为首选治疗方案。HCC肝切除术的目标是RO切除。同时，鉴于大多数HCC患者合并基础肝病,肝切除术时应尽可能保留肝实质，以降低肝脏失代偿风险。手术技术的进步已经使肝切除术并发症发生率和死亡率大幅降低。微创手术较开放手术的肿瘤学结局相当且近期结局更优，已成为全球大多数中心HCC切除术的首选方式。传统上，无门静脉高压症（PHT）的代偿性肝硬化患者也可行肝切除术。PHT的间接证据是静脉曲张、脾肿大和血小板计数低（10万1.）.对直接测量肝静脉压梯度IOmmHg的患者，通常不考虑手术切除，因为预后不良风险更大。但随着微创技术的进步,一些合并PHT的HCC患者也可从肝切除术中获益，肝
5、脏失代偿风险极低。术前肝功能可通过终末期肝病模型（ME1.D）评分或白蛋白-胆红素（A1.BI）评分、口弓|口朵菁绿清除率或基于超声的肝脏硬度进行评估。一些预后不良的危险因素已经明确,包括多发病灶、卫星病灶和血管侵犯等。关于最佳的切除方式尚存争议，解剖性与非解剖性肝切除术的比较结果不一。理论上，解剖性肝切除可改善临床结局。尽管手术切除后5年总生存（OS）率约为70%,但肝内复发率高达80%o关于辅助治疗，STORM研究显示索拉非尼较安慰剂未能带来获益，辅助治疗尚未获得推荐。免疫治疗作为辅助或新辅助治疗疗效的研究正在进行，期试验的初步结果令人鼓舞P”供肝短缺仍是肝移植主要限制，筛选患者、桥接治疗
6、、活体移植有助纾解困境HCC患者肝移植后5年OS率为75%80%,复发率低（约15%）o肝移植的主要限制是供肝短缺，因此筛选获益最大的患者尤为重要，主要基于肿瘤大小和数目评估。但一些研究表明，这些参数可能不是最佳的预后预测指标，因此，其他生物标志物正越来越多地用于选择肝移植受者。由于供肝短缺，全球许多地区的HCC患者需等待69个月才能接受移植。为了避免等待期间肿瘤进展，桥接治疗至关重要。部分初始不满足移植条件的患者可通过缩瘤、降期治疗达到肝移植标准。最常用的桥接治疗是经动脉化疗栓塞（TACE）,消融和放疗也被应用。在此背景下，活体供肝移植成为一种良好选择，在有经验的中心，这类患者预后优于死亡供
7、体的肝移植，主要是因为等待时间缩短。但采用活体肝移植时需注意避免对近期诊断的HcC患者快速实施移植。03中期HCC局部与系统治疗选择与转换为了确保患者获得最佳治疗方案，临床决策需要MDT进行纵向评估和调整治疗策略。局部治疗是早期HCC的主要治疗手段但中期HCC常需要选择或结合局部与系统治疗。严格把握局部治疗指征鉴于系统治疗的巨大进步，有必要对局部治疗指征进行严格判断。研究显示，未经选择的患者接受TACE治疗的中位OS（20个月）显著差于经过选择（肝功能较好、小肿瘤）的患者（30-45个月）。因此，指南推荐TACE用于病灶局限在肝脏、肿瘤长径7cm、无大血管侵犯、肝功能良好、美国东部肿瘤协作组（
8、ECOG）PS评分良好的患者。预后评分，如肝动脉栓塞预后评分，也可帮助选择最可能从治疗中受益的患者。适时由局部治疗向系统治疗转换除了确定局部治疗的最佳候选患者外，从局部治疗过渡到系统治疗的合适时机也不能错失。虽然局部治疗可重复实施，但患者有累积性肝损伤和急、慢性肝功能恶化的风险，从而影响后续系统治疗的选择。越来越多的证据表明，在TACE后仅达到疾病稳定而未获得深度缓解的患者，多数预后不良，也难以从追加的局部治疗中受益。当出现肝外扩散或进行性静脉受累时，尤其是局部治疗后影像学无反应的患者，提倡尽早转换为系统治疗，而不是重复栓塞。在决策患者接受局部或系统治疗时，必须纵向评估治疗反应、密切监测肝功能
9、。04系统治疗发展现状免疫治疗全域探索，新型靶向潜力可期，BiOmarker助力精准以ICIs为基础的方案已成为晚期HCC系统治疗不可或缺的部分，且目前已在所有分期中展开了探索从早期HCC的新辅助和辅助治疗、中期HCC中与局部治疗头对头比较或联合，至IJ晚期HCC的跨线治疗（图1）。除了免疫治疗，新的驱动基因靶向治疗（例如靶向FGF19-FGFR4通路）或抑制潜在导致耐药的代偿信号通路（例如介导仑伐替尼耐药的EGFR-PAK2-ERK5通路的反馈激活）的联合治疗也在探索中。合成致死理念（如联合1.XRa激活和RAF抑制）或诱导缺陷策略（如联合CDC7和mTOR抑制剂网）可进一步丰富HCC治疗方
10、案。未来，为了实现HCC精准医疗，需要生物标志物来指导所有分期的治疗决策。图1HCC领域正在进行的免疫治疗In期研究05、前瞻视角探索新思路，解决老问题，应对新挑战HCC的流行病学正在发生变化，并将越来越多地由非病毒因素主导。迫切需要创新的监测和预防策略来解决脂肪肝患者中HCC发病率上升的问题。尽管局部和系统治疗均取得了诸多进展，但仍有较多患者可能没有应答，最终死于HCCo因此，仍然需要更有效的系统治疗及预测性生物标志物，以实现治疗分层和个体化、优化成本效益。局部和系统治疗之间的动态相互作用也正在被探索。对于HCC这一极具挑战性和预后极差的癌症，我们有理由乐观地相信，未来几年将继续迎来总体预后
11、的改善。参考文献：1Voge1.A,eta1.1.ancet,2022,400(10360):1345-1362.2HoWJ,eta1.NatCan,2021,2:891-903.3KasebAO,eta1.1.ancetGastroentero1.Hepato1.1.2022f7:208-218.4MarronTUzeta1.1.ancetGastroentero1.Hepato1.1.2022f7:219-229.5KimRD,eta1.CancerDiscov,2019,9:1696-1707.6JinH,eta1.Nature,2021,595:730-734.7Ruda1.skaRreta1.NatCan,2021,2:201-217.8WagC,eta1.Naturer2019,574:268-272.
