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1、2023肢端肥大症合并症诊治共识更新要点（全文）摘要目的肢端肥大症共识小组的目的是修订和更新2013年最后一次发表的关于肢端肥大症合并症诊断和治疗的共识。参与者共识小组由11名指导委员会成员召集，由45名肢端肥大症医疗和手术管理专家组成。作者未获得公司资助或报酬。证据在对肢端肥大症共病诊断和治疗的现有文献进行批判性讨论后，使用GRADE（建议分级、评估、发展和评价）系统形成了这一循证共识，以描述建议的强度和证据的质量。共识进程肢端肥大症共识小组的参与者对选定主题的英文论文进行了全面的文献搜索，回顾了关于每个主题的简要介绍，并在分组讨论中讨论了当前的做法和建议。在所有陈述和讨论的基础上形成了共识
2、建议。科学委员会成员使用GRADE系统对支持证据和共识建议的质量进行了评级。结论循证方法共识建议解决了与肢端肥大症相关的心血管、内分泌、代谢和肿瘤合并症、睡眠呼吸暂停、骨和关节疾病及其后遗症的多学科管理相关的重要临床问题，以及其对生活质量和死亡率的影响。缩写DM:糖尿病DR:自由裁量推荐GRADE:建议、评估、开发和评估的评级HQ:高质量1.Q:低质量-MQ:中等质量OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停Qo1.:生活质量- SR:强烈推荐- SR1.:生长抑素受体配体- V1.Q:质量很低概述肢端肥大症中循环GH和IGF-I水平过高会对多种组织和生理过程产生有害影响NEng1.JMed.2006;355
3、:2558-2573;NatRevDisPrimers.2019;5:20。患者通常会出现：骨和软组织异常生长【EurJEndocrino1.2009;160(3):357-365;QJMed.1991;79(290):527-538糖代谢失调【EurJEndocrino1.2011;164(6):877-884;JC1.inEndocrino1.Metab.2008;93(3):710-714心血管疾病风险增加【JC1.inEndocrino1.Metab.2010;95(8):3648-3656所有这些都可能影响死亡风险【EndocrRev.2010;31(3):301-342肢端肥大症患
4、者的治疗旨在控制GH和/或IGF-I水平过高，但尽管实现了生化控制，疾病体征和症状往往仍持续存在【NEng1.JMed.2006;355:2558-2573;NatRevEndocrino1.2018;14(9):552-561;JC1.inEndocrino1.Metab.2014;99(11):3933-3951Jo肢端肥大症合并症的诊断和最佳治疗对于确保这种慢性疾病的最佳长期结局至关重要。肢端肥大症共识小组(TheAcromega1.yConsensusGroup)于2003年发表了第一套关于疾病并发症诊断和治疗的建议JEndocrino1.Invest2003;26(12):1242-
5、1247,并于2013年进行了更新Pituitary.201116(3):294-302】。随着新疾病管理方案的开发【NatRevEndocrino1.2018;14(9):552-561和垂体肿瘤卓越中心的概念化Pituitary.2017;20:489-4981.研究者越来越关注肢端肥大症合并症和疾病相关后遗症的定义和优化管理策略。2018年6月，45名肢端肥大症管理专家回顾了相关文献，并对自2013年共识出版以来的新研究发现以及临床实践标准和临床意见的变化进行了批判性评估。讨论的重点是：心血管合并症、内分泌合并症、代谢合并症肿瘤合并症、睡眠呼吸暂停骨关节疾病，以及这些疾病后遗症对生活质量
6、(Qo1.)和死亡率的影响。关于肢端肥大症合并症诊断和治疗的最新共识建议采用GRADE(建议评估、发展和评估系统分级；表1)BMJ.2008;336(7650):924-926;JC1.inEndocrino1.Metab.2008;93(3):666-673和主要共识建议见表2。主要共识建议简称:BMD,骨密度；DXA,双能X线吸收法;OGTT,口服葡萄糖耐量试验；OSA,阻塞性睡眠呼吸暂停；PR1.,催乳素；SHBG,性激素结合球蛋白；SR1.,生长抑素受体配体。材料与方法肢端肥大症共识小组参与者在会议之前和期间制定共识建议的过程已有g述NatRevEndocrino1.2018;14(9
7、):552-561o简言之，向参与者分配与肢端肥大症合并症相关的特定主题，并对2011年3月至2018年5月发表的英文论文进行了全面的文献检索。搜索术语包括肢端肥大症和合并症，以及与所涵盖的每个相关主题相关的术语。在向整个小组简要介绍了每个主题后，分组讨论当前的做法和建议；向整个小组汇报研究结果总结。共识建议是在所有陈述和讨论的基础上形成的，所有参与者都对每项建议进行表决。会后，科学委员会成员使用GRADE系统对支持证据和共识建议的质量进行了评级(表1)。证据按强度分为：极低质量(V1.Q)、低质量(1.Q)、中等质量(MQ)高质量(HQ)。建议分为酌情(DRdiscretionary)或强烈
8、(SR/strong)。心血管疾病心血管发病率已显著改善，但心血管疾病仍是肢端肥大症患者的一个重要死亡原因，尽管最近已转变为癌症为主要死亡原因【EndocrRe1.atCancer.2015;23:469-480;EurJEndocrino1.2017;176(5):645-655;JC1.inEndocrino1.Metab.2014;99(12):4438-4446,且控制良好的肢端肥大症患者的死亡率现已接近正常老年人群的水平(MQ)。目前尚不清楚这种变化在多大程度上是由于肢端肥大症及其合并症治疗的改善，而不是总体心脏诊治的改善和更严格的心血管风险管理；需要进一步研究来区分这些因素。高血压
9、是肢端肥大症心血管死亡率的主要因素(HQ)EndocrRev.2010;31(3):301342，但最近的报告显示有效药物控制的积极作用。据估计，患病率约为30%,在某些系列中可能高达60%Pituitary.2001;4(4):239-249;EndocrRev.2019;40(1):268-332,在生化指标未得到控制的肢端肥大症患者中患病率明显较高(MQ)EurJEndocrino1.2016;175(5):443-453;JC1.inEndocrino1.Metab.2010;95(8):3648-3656o过量GH会导致胰岛素抵抗、内皮功能障碍、钠潴留和水潴留增加，从而导致血浆容量增
10、加并导致高血压【Endocrino1.ogy.2008;149(7):3294-3305，但这些影响可能不完全可逆，尽管肢端肥大症已得到生化控制，但高血压可能持续存在(MQ)【JC1.inEndocrino1.Metab.2018;103(6):2369-2375】。肢端肥大症的高血压治疗应符合一般人群指南(SR)。心律失常相对不常见Pituitary.2016;19(6):582-589z如果存在,很可能与结构性心脏病有关,尤其是心肌病(1.Q)EurJEndocrino1.2013;168(1):15-22o然而，患者的QT间期(MQ)可能延长【Endocrine.2013;43(2):4
11、19-423o因此，肢端肥大症的治疗选择应考虑对QT间期(SR)的潜在影响。研究数据表明，使用帕瑞肽可能存在QT间期延长的风险JCIinPharmaco1.2014;54(1):75-86。尽管尚不清楚这种效应的临床相关性，但建议在治疗前和治疗期间进行监测【Signifor1.AR(pasireotide)packageinsert.EastHanoverzNJ:NovartisPharmaceutica1.sCorporation;2019o在肢端肥大症患者中，奥曲肽/兰瑞肽的回顾性数据并未提示类似的作用JC1.inPharmaco1.2014;54(1):75-86;C1.inEndocr
12、ino1.(Oxf).2006;65(5):626-630o还应评估延长QT间隔时间的联合治疗的促成风险(DR)。因为可能存在亚临床心肌病C1.inCardio1.2018;41(3):419-425z所以需要进行基线超声心动图检查(SR)。尽管由于过度诊断、肢端肥大症的早期诊断和/或超声心动图对损伤的高估(1.Q)JC1.inEndocrino1.Metab.2015;100(12):44474455】，左心室肥厚的患病率可能低于早期报告所提示的，但评估心脏结构的变化对于长期管理具有重要意义。无需通过磁共振成像来确定最合适的治疗方法(DR)。心力衰竭在肢端肥大症中罕见，可能受疾病持续时间和严
13、重程度、高血压和糖尿病的存在以及家族史等风险因素的影响(MQ)Neuroendocrino1.ogy.2006;83(3-4):211-217o由于三尖瓣关闭不全在普通人群中相对常见，且高血压等其他因素可能影响其风险，因此很难评估肢端肥大症特有的心脏瓣膜疾病伴反流的意义(1.Q)。缺血性心脏病的患病率并未因肢端肥大症本身而增加【EurJEndocrino1.2010;162(5):879-886;JC1.inEndocrino1.Metab.2007;92(11):4271-4277o风险更可能与高血压、高脂血症、血糖稳态失调和吸烟等常见风险因素相关(1.Q)。使用生长抑素受体配体(SR1.)
14、和培维索孟对肢端肥大症进行生化控制可减少左心室肥厚进展，并改善结构性心功能不全的其他标志物，包括左心室射血分数(MQ)JC1.inEndocrino1.Metab.2007;92(5):1743-1747;JC1.inEndocrino1.Metab.2007;92(2):476-482o相比之下,瓣膜异常的发生率和瓣膜病变进一步进展的风险保持不变(1.Q)JC1.inEndocrino1.Metab.2008;93(6):2243-2248o在接受卡麦角林治疗的肢端肥大症患者中，有关心脏瓣膜疾病风险的数据令人放心JC1.inEndocrino1.Metab.2012;97:E1714-E17
15、19，但还需要更多的研究(V1.Q)。内分泌和代谢疾病糖尿病葡萄糖耐量异常和糖尿病(DM)是最常见的代谢合并症，在30%-50%的患者中确诊(HQ)Pituitary.2014;17(1):81-89;EndocrRe1.atCancer.201724(10):505-518。随着糖尿病在普通人群中的患病率继续上升，这一比率预计将进一步上升(V1.Q)。肢端肥大症患者由于GH过多而产生胰岛素抵抗，而在患有长期疾病的患者中，也可能出现胰岛素缺乏伴糖耐量异常(MQ)【CurrDiabRep.2017;17(2):81因此，如果必须进行降糖治疗，则DM治疗应按照普通DM人群进行并将二甲双服视为一线治
16、疗(SR)。建议对较年轻的患者(DR)进行更严格的HbAIC控制。胰高血糖素样肽-1激动剂和二肽基肽酶抑制剂大多未经试验，应考虑作为个体化二线治疗(DR)。由于肢端肥大症(DR)患者发生酮症酸中毒的风险增加，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂可能是一种不太有利的选择【JC1.inEndocrino1.Metab.2017;102(5):1451-1453o重要的是，糖尿病的存在会影响肢端肥大症药物治疗(MQ)的选择。奥曲肽和兰瑞肽通常对血糖控制(MQ)具有中性作用【JC1.inEndocrino1.Metab.2009;94(5):1500-1508，但建议监测血糖(SR)。未控制的DM患者不建议使用帕瑞肽，因为
