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1、最新：多囊卵巢综合征与早发性卵巢功能不全关系的研究进展（全文）摘要多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，其临床表现具有高度异质性,发病机制复杂,远期并发症多。早发性卵巢功能不全（POD是女性在40岁以前发生卵巢功能衰退，严重影响患者的生存质量，其病因尚未完全明确。近年来的研究发现，PCOS患者发生POI的风险增加，但PCOS患者经二甲双服治疗可以降低发生POI的风险提示两种疾病间可能存在一定的相关性。本文对PCOS与POI的临床特征、病因、诊断及治疗之间的相关性进行综述，旨在为PCOS患者的临床长期管理策略提供新思路。多囊卵巢综合征（po1.ycysticovarysyndr
2、ome,PCOS）是育龄期妇女常见的妇科内分泌疾病,发病率为7%15%,以临床或生化高雄激素表现、稀发排卵或无排卵、超声下具有卵巢多囊样改变等为主要特征11.PCOS的病因复杂，可能与遗传、免疫、环境、精神心理等因素相关，但具体机制尚不明确。早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）是女性40岁之前出现性腺功能的减退,发病率为1.0%3.7%,主要表现为月经紊乱、高促性腺激素及低雌激素水平2o既往PCOS与PoI的诊治相对独立，PCOS患者的管理多集中在调节月经周期、促进生育、控制代谢紊乱等方面，PO1.患者则多注重于绝经激素治疗、预防远期并发症等
3、方面但有关PCoS对于卵巢功能的远期影响却未受到重点关注。近年的研究发现，PCOS患者更易发生PO1.3,但具体机制尚不清楚。本文对PCOS与POI相关性的研究进展进行综述，旨在为PCOS患者的临床长期管理策略提供思路。01、PCOS与Po1.的临床特征相关性PCOS的临床表现具有高度异质性，临床诊断标准主要包括稀发排卵或无排卵、高雄激素、卵巢多囊样改变这3项中的23项，患者常会出现异常子宫出血、继发性闭经、多毛、座疮、脱发、不孕等一系列问题。除此之外，近50%的PCOS患者会合并代谢综合征，主要以糖代谢异常、胰岛素抵抗、高脂血症、高血压、腹型肥胖为特点40POI的临床表现主要是由于卵巢功能衰
4、退而引发的，包括月经紊乱（月经稀发或闭经）、不孕以及潮热盗汗、睡眠障碍、精神障碍、乏力、性欲减退等围绝经期症状；随着闭经时间的延长，继而会出现腹型肥胖、高血压、高脂血症、骨质疏松等问题5oPCOS与PO1.的发病特点具有一定的相似性。首先，两种疾病的人群分布呈现一定的重叠和序贯性，PCOS好发于年轻的育龄期妇女，2021年的一项全球育龄期妇女PCoS疾病负担的研究显示，PCOS在全球范围内发病年龄高峰是1519岁，而后逐渐下降6;而Po1.的发病率却随着年龄增加而增高825岁的发病率为1/10000,近40岁的POI发病率上升至1/10071.其次，两者的临床表现相似，均可出现月经紊乱、闭经、
5、不孕等症状。相似的发病特点提示两者可能存在一定的相关性。2017年,有学者分析了7049例PCOS患者与70490例正常妇女POI的发生率，结果发现，PCOS患者发生POI的概率是非PCOS妇女的8倍（分别为3.73%、0.44%）;Cox比例风险模型分析提示，PCOS是发生POI的独立危险因素；亚组分析结果显示，有生育史的PCOS患者比无生育史的PCOS患者发生POI的风险要低（分别为1.85%s5.10%,P0.05）,但伴或不伴代谢综合征对于PCOS患者发生POI的风险无显著影响;生育对于PCOS患者是一种保护性因素,可以降低后续发生POI的风险3002、PCOS与Po1.病因的相关性P
6、COS与POI的病因均非常复杂，除了医源性因素所致的POI,两者的病因均未完全明确，目前普遍认为两者均是由遗传、免疫、环境、精神心理等因素共同作用导致的。1.遗传因素：PCOS与POI均存在明显的家族聚集性和遗传特性。研究发现，约50%的PCOS患者的女性子代会在青春期出现PCOS的症状或体征，46%的PCOS患者的姊妹会出现高雄激素表现，PCOS患者体内的高雄激素环境可能会对子代产生影响8o同样，有早绝经家族史或POI家族史的妇女发生早绝经或POI的风险是正常人群的4.66.0倍9-10o与PCOS相关的可能致病基因非常多，如CYP17A1.CYPI9、CYP21、HSD17B5.胰岛素基因
7、、胰岛素受体、雄激素受体、FSH受体基因等Uo全基因组关联分析发现，汉族女性PCOS发病与染色体2p1.6.3.2p21及9q33.3密切相关12OPC）I的发病则存在较强的遗传异质性,染色体和单基因缺陷均会引起POIo常见的染色体异常有45,X、X染色体短臂缺失、常染色体重排等。POI的可能致病基因也有多种，其中最常见的单基因突变为FMR1.基因（位于Xq27.3）突变，携带FMR1.基因突变的妇女中约有20%会发生POI13-141.虽然PCOS和POI的可能致病基因种类繁多，但目前还未见到两者共同致病基因的研究报道。2 .免疫因素：卵巢组织是多种自身免疫性疾病常见的攻击靶标，参与自身免疫
8、反应的体液和细胞因子均可能影响卵巢功能。研究显示，自身免疫性疾病患者PCOS和POI的发病风险增加，尤其是在自身免疫性甲状腺疾病、原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（即AddiSon病I类风湿性关节炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮等疾病患者中多见15-16,这提示,免疫因素可能共同参与了两种疾病的发生及发展。荟萃分析显示，PCOS患者较正常人群发生自身免疫性甲状腺炎的概率明显升高（分别为26.03%、9.72%）,两者呈显著相关性（OR=3.27z95%CI为2.324.63）17oArduc等18的深入研究发现，PCOS患者甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPoAb）的阳性率明
9、显高于正常人群。Serin等19发现，合并桥本甲状腺炎的PCOS患者其卵巢储备功能较单纯PCOS患者更差。同样的，在自身免疫性甲状腺疾病患者中，其发生POI的风险也显著升高20o自身免疫性疾病引起POI的具体机制仍不清楚，有学者认为，自身免疫性抗体可能在卵泡发育过程中引起细胞毒性反应，并在卵泡成熟过程中通过卵泡-血液屏障”破坏卵母细胞从而导致卵巢功能减退21o另外，还有许多不同的自身免疫性抗体被报道在PCOS或POI患者中高表达,如：抗类固醇细胞抗体、抗卵母细胞抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗FSH抗体等3,22-23o免疫因素所导致的PCOS及POI具有相似的组织病理学表现，即自身免疫性
10、卵巢炎；镜下可见生长卵泡的卵泡膜细胞被淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞浸润，产生类固醇的细胞是免疫攻击的主要目标，还可观察到血管周围和神经周围的炎性细胞浸润；受累的卵巢体积正常或增大,卵泡耗竭可能是自身免疫性卵巢炎的终末阶段16,23o因此,建议PCOS患者在初诊时进行自身免疫性疾病的筛查，尤其是甲状腺抗体等指标，如同时合并自身免疫性疾病，应加强对卵巢功能的监测，以早期发现POI1并及时干预。3 .环境和精神心理因素：环境因素包括地理、饮食结构、生活方式等诸多方面，而环境因素的不良影响可能会诱发相应的精神心理问题从而导致PCOS和POI的发生。被确诊PCOS或POI等内分泌疾病的患者可能会由于
11、对疾病的担忧进一步加重精神心理问题，如此反复形成恶性循环。因此，环境和精神心理因素对于内分泌疾病的发生及发展起着重要作用。研究发现，杀虫剂、工业污染物、染发剂等化学品中含有邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、异丙醇、戊二醛等化合物，长期接触会影响卵巢内分泌功能。烟草中含有多环芳香煌等有害物质，长期大量（每天1/2包）吸烟会加速卵泡耗竭，降低受孕率，甚至影响子代的卵巢储备功能，且会使自然绝经年龄提前14第24而吸烟同样也是PCOS发病的高危因素。另外，一些包装食品和罐头食品中存在双酚A,长期摄入可能会引起包括PCOS和Po1.在内的多种生殖系统问题25-260除此之外，慢性压力、肥胖、不良生活习惯、昼
12、夜节律紊乱等因素都会影响生殖内分泌系统从而引起月经紊乱、不孕等问题27o03、抗苗勒管激素在评估PCOS卵巢储备功能及早发现POI中的价值卵巢储备功能降低是指卵巢中的卵母细胞数量减少或质量下降，从而影响生育潜能，导致生育力下降。临床中常用的评估卵巢储备功能的指标主要包括年龄、抗苗勒管激素(antiMijI1.erianhormone,AMH基础FSH和基础窦卵泡数(antra1.fo1.1.ic1.ecount,AFC)等。AMH是由窦前卵泡及小窦卵泡的颗粒细胞分泌的一种糖蛋白，目前被认为是反映卵巢储备功能可靠的指标之一,临床上通常使用AMH1.1g1.作为卵巢储备功能减退的标准280但在PC
13、OS患者中,由于卵泡发育障碍，多数卵泡停留在早卵泡阶段,从而分泌过多的AMH,导致血清AMH水平较正常人群升高24倍29o因此，PCOS患者的AMH水平并不能客观反映卵巢储备功能，高AMH并不意味着其具有更好的卵巢储备。相反，Ahmad等30发现，PCOS患者的AMH水平随着年龄增长其下降速度显著高于正常人群。因此，及时发现PCOS患者卵巢储备功能减退，对于预防后续进展为POI具有重要意义。Jin等31分析了338例20-39岁中国PCOS患者的基础FSH、1.Hx雌二醇、AMH及AFC,结果发现，PCOS患者中有16.9%合并卵巢储备功能减退,高于既往报道的体外受精-胚胎移植人群的卵巢储备功
14、能减退发生率12%;进一步分析发现，当AMH2.53g1.时，AMH诊断PCOS合并卵巢储备功能减退的敏感度可以达到92.5%,特异度为73.7%,高于临床上通常使用的AMH1.1g1.的诊断标准31-32o但目前有关PCOS患者卵巢储备功能减退的相关研究仍较少，因此，在评估PCOS患者的卵巢储备功能时，除了AMH外，还必须结合患者年龄、生殖内分泌激素水平和影像学检查进行综合判断。需要注意的是，长期应用短效复方口服避孕药(Combinedora1.contraceptives,COC)治疗PCOS时,会造成AMHsFSHx1.H水平假性下降，在用药期评估PCOS患者的卵巢储备功能有一定的困难,
15、一般需要停药2个月后才可恢复实际水平33o04、PCOS相关治疗对POI发生及发展的作用PCOS的治疗包括多个方面，如生活方式干预、抗雄激素治疗、改善胰岛素抵抗、促排卵治疗等34oCOC是PCOS的一线治疗用药，可以通过多种机制发挥抗雄激素作用。COC的使用是否可以预防POI的发生尚存争议,有研究认为COC可以抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能抑制排卵，从而减少卵泡损耗达到保护卵巢储备功能的目的，与Pe)I或早绝经呈负相关35-36；但也有研究认为使用COC与POI的发生并无相关曲260Pan等3的研究结果显示，PCOS患者使用COC并未降低POI的发生率，但接受二甲双胭治疗的PCOS患者POI的
16、发生率显著低于未接受二甲双服治疗者(分别为2.79%、4.25%二甲双肌是一种胰岛素增敏剂，可以有效改善PCOS患者的胰岛素抵抗。研究发现，给予二甲双服的小鼠原始卵泡和初级卵泡数显著高于对照组，这提示，二甲双服可以延缓卵巢衰老,这可能与二甲双服通过上调组蛋白去乙酰化酶Sirtuin1（SIRT1.）的表达从而减少了卵巢的氧化损伤有关37o慢性炎症反应被认为是PCOS的致病机制之一，可以引起代谢紊乱和卵巢功能失调，研究发现，二甲双服可以激活腺昔酸活化蛋白激酶-S1.RT1.通路并有效降低C反应蛋白、白细胞及肿瘤坏死因子等炎症指标而发挥抗炎作用，从而改善PCOS患者的卵巢储备功能38JO除了药物治疗外，生活方式干预对于PCOS和POI的防治也具有作用。有规律的中等强度运动、合理的饮食结构有助于改善PCOS患者的多种症状，且对心血管
