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1、最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1.C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1.C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFSo但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可
2、获得持续的疾病控制。共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1.C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。检测标
3、本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1.s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗
4、（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。二、A1.K融合A1.K融合是NSC1.C重要的致癌驱动因子之一。A1.K融合基因变异比较少见，A1.K融合在我国NSC1.C中的发生率约为5.6%,其中腺癌的发生率为6.6%-9.06%o一项研究对10O例A1.K融合NSC1.C患者的组织学样本进行了PD-1.1表达的检测和评估，结果显示，PD-1.1表达1%和50%的比例分别为50%和16%,与驱动基因野生型患者相近。另外一些研究结果显示ICIs和A1.K-TKIs联合应用疗效提升有限。且在多种联合方案中均观察到安全性风险显著增加。共识意见
5、4不推荐Ie1.S用于治疗晚期初治A1.K融合NSC1.a推荐程度1.致不推荐A1.K融合与肿瘤免疫原性低和非炎症性微环境相关。多项早期研究结果一致提示ICIs联合A1.KTKIs治疗A1.K融合NSC1.c患者的疗效提升有限,其中克嘤替尼和塞瑞替尼联合ICIs存在较大安全性风险。A1.KTKIs治疗对免疫微环境的调控存在复杂性,且可能进一步降低肿瘤免疫原性。而耐药的A1.K融合患者接受ICIs治疗的循证医学证据也有限，因此对于是否使用ICIs治疗未达成一致性结论，需要进一步积累循证医学证据。三、其他突变KRAS突变KRAS属于RAS基因家族，是NSC1.C常见的致癌突变基因之一。NSC1.C
6、中KRAS基因突变在西方人群中更为常见,发生率为20%30%,而在中国患者中为8%10%.KRAS变常发生于其编码蛋白的第12(G12I13(G13)和61(Q61)位氨基酸对应的密码子,其中G12C突变最为常见，约为42%2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进(Amgen)公司开发的1.umakras(sotorasib,AMG510)上市，用于治疗肿瘤携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSC1.C)患者。有研究显示，与其他区动基因阳性患者比较，KRAS突变患者的TMB水平较高,提示KRAS突变肿瘤免疫原性较高。KEYNOTE-042研究比较了帕博利珠单抗单药和含钠化疗方案用
7、于治疗初始EGFR或A1.K阴性、PD-1.1表达阳性(TPS1%)的局部晚期或转移性NSC1.C患者的疗效与安全性，69(22.9%)例患者存在KRAS突变,帕博利珠单抗较含粕化疗方案具有更高的ORR以及更优的PFS和OS获益。KRAS突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项研究一致显示，与单纯化疗比较，KRAS突变患者从ICIs中获益更多，且一线治疗中ICIs联合化疗的获益多于ICIs单药治疗，此外KRASG12C特异性抑制剂目前国内尚不可及，故针对KRAS突变NSC1.C的患者推荐一线使用化疗联合ICIso共识意见5推荐ICIs联合化疗用于晚期初治KRAS突变NSC1.C患者（推荐程
8、度：强推荐工BRAF突变BRAF基因突变在欧美肺腺癌患者中的发生率约为2%3%,在中国肺腺癌患者中约为1%2%,其中最常见位点为BRAFV600E,约占50%o目前达拉非尼联合曲美替尼用于BRAFV600E突变晚期NSC1.C一线适应症已在国内获批，而伴有BRAF非V600E突变的NSC1.C患者暂无有效的靶向治疗药物，治疗需要参考驱动基因阳性NSC1.Coimmunotarget研究中,braf队列纳入了43例接受免疫单药作为二线及二线以上治疗的BRAF突变晚期NSC1.C患者QRR为24%,中位PFS为3.1个月，中位OS为13.6个月;V600E突变（n=17）和非V600E突变患者（n
9、=18）的中位PFS分别为1.8和4.1个月，中位OS分别为8.2和17.2个月。此外多项研究结果提示BRAFV600E突变和非V600E突变患者接受ICIs治疗均有获益。BRAF突变特别是非V600E突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项回顾性研究一致显示BRAF突变患者可从ICIs治疗中获益。共识意见6对于BRAF非V600E突变患者推荐一线使用IQS治疗对于BRAFV600E突变患者，推荐在靶向治疗不可及或耐药后发生广泛进展时考虑使用ICIs治疗（推荐程度：弱推荐ROS1融合、RET融合、MET基因异常和HER2突变对于伴有其他少见突变如RoS1、RET、MET或HER2突变的患者
10、，如果靶向药物可及应优先使用靶向治疗，靶向治疗耐药后条件允许的情况下应进行再次活检，以了解肿瘤和微环境的变化。对于靶向治疗耐药后或靶向药物不可及的情况，治疗决策需综合考虑。目前，这些少见突变患者接受免疫治疗的医学证据有限，是否推荐使用ICIs治疗未达。四、驱动基因阳性NSC1.C免疫治疗安全性管理共识意见7伴有高危风险的患者使用免疫治疗应谨慎，需要多学科评估与密切监测。EGFRTKIs或A1.KTKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险,故不推荐同时使用。EGFRTKIs和ICIs序贯使用需要关注洗脱期，以避免EGFRTKIs与ICIs可能的叠加不良反应，洗脱期的设定需要考虑前序药物的半衰期、器官功能恢复情况及疾病进展病情况，平衡治疗安全性与疗效获益。
