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1、1新一代分子诊断技术在淋巴瘤诊断中的应用新一代分子诊断技术在淋巴瘤诊断中的应用2为什么淋巴瘤很复杂为什么淋巴瘤很复杂?n来源于不同分化阶段细胞形成的恶性克隆性疾病，异质性大 n新的淋巴瘤分类将不同特点的淋巴瘤定义为不同疾病淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞3淋巴瘤的诊断及分类历史淋巴瘤的诊断及分类历史q早期，淋巴瘤的诊断及分类主要根据组织形态学和自然病程的发展过程q1994 年，“REAL” (The Revised European American Lymphoma Classification)分类将形态学、免疫表型、分子遗传及临床特点结合起来， 从而把淋巴瘤分类为不同的亚型，并通过临床验证q2008
2、 年，WHO 根据细胞免疫学的研究和分子学特征性标志的发现，将分类作了进一步的修订q2016年，进一步进行了修订34WHOWHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2016)(2016) 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （CLL/SLL) 单克隆B淋巴细胞增多 (MBL) B细胞前淋巴细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾B细胞淋巴瘤/白血病，未分类 淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL) 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）， IgM Mu重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）， IgG/A 浆细胞骨髓瘤 孤立性骨浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 单克
3、隆免疫球蛋白沉积病 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤（NMZL） 滤泡性淋巴瘤 （FL） 儿童型滤泡性淋巴瘤 伴有IRF4重组的大B淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），NOS T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 EBV阳性的DLBCL，NOS EBV阳性的粘膜皮肤溃疡 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 HHV8阳性
4、的DLBCL，NOS 伯基特淋巴瘤 伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤 高级别B细胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重组 高级别B细胞淋巴瘤，NOS B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的成熟B细胞淋巴瘤*T细胞前淋巴细胞性白血病*T细胞大颗淋巴细胞性白血病*NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 *侵袭性NK细胞白血病 *儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴瘤 *种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病*成人T细胞白血病/淋巴瘤 *结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 *肠道病相关性T细胞淋巴瘤 *单型性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤（原EATL II型）*胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖
5、性疾病*肝脾T细胞淋巴瘤 *皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 *蕈样真菌病 *Szary 综合征*原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 *原发于皮肤的gamma-delta- T细胞淋巴瘤 *原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 *原发于皮肤的肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤 *原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞增殖性疾病 *外周T细胞淋巴瘤，NOS *血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 *滤泡性T细胞淋巴瘤*伴有TFH表型的淋巴结外周T细胞淋巴瘤*间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性*间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性*隆胸相关间变性大细胞性淋巴瘤*霍奇金淋巴瘤*结节淋巴细胞为主型霍奇金淋
6、巴瘤 *典型霍奇金淋巴瘤*结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 *富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 *混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 *淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 *移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)*浆细胞增生 *传染性单核细胞增多样PTLD *旺炽型滤泡增生型*多形性 PTLD *单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) *典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD 成熟T/NK细胞HL和PTLD5分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟成熟B成熟成熟T/NKHL/PTLD患者患者化疗化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗HSCT巩固治疗巩固治疗疗效评价疗效评
7、价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断鉴别诊断危险度分层危险度分层靶向药物选择靶向药物选择疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测（MRD)6检检测测项目项目基因基因基因基因区域区域试试剂剂盒盒B淋巴瘤(IG genes)IGH:(HA,HB,HC,HD,HE)VH-JH和DH-JHIGH：IGHIGK:(KA,KB)V-JIGK：IGIGL:(IGL)V-JIGL:IGT淋巴瘤(TCR genes)TCRB:(BA,BB,BC)V-J和D-JTCRB：TCRTCRG:
8、(GA,GB)V-JTCRG：TCRTCRD:(TCRD)V-J,D-D,D-J,和V-DTCRD:TCR淋巴瘤检测基因淋巴瘤检测基因77NHL的各亚型：按发生频率排列的各亚型：按发生频率排列（全球（全球9个医学中心，个医学中心，1400例例) 2%2%2%2%1%2%8DLBCL的发生的发生干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心生发中心淋巴结淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心生发中心DLBCL非生发中心非生发中心DLBCL9Semin Hematol. 2015 April ; 52(2): 6776Clin Cancer Res. 201
9、6 Jan 27.DLBCL不同不同亚型存在不同突亚型存在不同突变基变基因因10MYD88和和CD79B与与DLBCLn在DLBCL患者中， MYD88基因和CD79B基因突变大部分出现在ABC型的患者n伴有该基因突变的DLCBL患者其发病年龄明显高于未突变者，这与ABC型DLBCL患者随着年龄增加该突变发生频率升高一致。Blood Cancer J. 2013 Sep; 3(9): e139.11MYD88 L256P可作为可作为WM/LPL的鉴别诊断标志的鉴别诊断标志nMYD88是一种接头蛋白，在TOLL样受体受到刺激后能够激活NF-KB和JAK-STAT信号通路n淋巴浆细胞淋巴瘤 (LP
10、L)是具有浆细胞样分化特征的小B细胞淋巴瘤， 通常累及骨髓，淋巴结和脾n常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM型，少数为IgG和IgA，其中95%的LPL累及骨髓，同时伴有IgM型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白血症 （WM）。n90以上的WM患者中存在MYD88 L256P位点突变，而其他淋巴增殖性疾病患者以及健康供者中极少出现该突变，因此MYD88-L256P突变有利于WM/LPL与其他淋巴细胞疾病相鉴别N Engl J Med. 2012;367(9):826-83312HCL-Vn占10%的HCLn在WHO2016年分类中，归类于脾B细胞淋巴瘤/白血病，未分类n与HCL不同之
11、处：高血细胞计数Annex-1，CD25阴性BRAF基因野生型约50%的患者出现MAP2K1突变对PA方案容易产生耐药，恶性程度高 Nat Genet. 2014;46(1):8-10中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014年版)MAP2K1突变位点BRAF、MAP2K1可作为可作为HCL-V的鉴别诊断标志的鉴别诊断标志13Clin Cancer Res. 2014;20(20):5240-54T T细胞淋巴细胞淋巴瘤所累及的基因改变瘤所累及的基因改变14中国人群中国人群NK/T淋巴瘤淋巴瘤常见突变常见突变Nat Genet. 2015 Sep;47(9):1061-615儿童儿童T
12、-ALL相关突变基因相关突变基因J Hematol Oncol. 2015 Apr 24;8:4216分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟成熟B成熟成熟T/NKHL/PTLD患者患者化疗化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗HSCT巩固治疗巩固治疗疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断鉴别诊断危险度分层危险度分层靶向药物选择靶向药物选择疗效评价疗效评价预后分析复发监测复发监测微小残留病检测微小残留病检测（MRD)17突变基因与突变基因与D
13、LBCLDLBCL预后的关系预后的关系Semin Hematol. 2015 April ; 52(2): 6776Clin Cancer Res. 2016 Jan 27.18滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤q淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）年龄60岁Ann Arbor 期；Hb120g/L；乳酸脱氢酶(LDH)正常上限；受累淋巴结枚。 每个特征一分，根据得到的总分，将患者分为低危（分）、中危（分）和高危组（分）q7个基因的突变状态和临床风险因素的整合可改善接受一线免疫化疗法的滤泡淋巴瘤患者的预后，并且是一种鉴定治疗失败高危风险亚组的有效方法。q相关的工具：http:/www.glsg.de/m7-FL
14、IPILancet Oncol. 2015;16(9):1111-112219基基因因突突变可以帮助变可以帮助FL鉴别诊断和预后分期鉴别诊断和预后分期nMLL2(89%)， EZH2 (7.2%), CREBBP (32.6%)，突变在FL中是早期事件nRRAGC只存在于FL，可以与DLBCL鉴别nEBF1、MYD88、TNFAIP3突变是晚期事件，发生于FL转化期Nature GeNetics 2014 46：176-181Nature GeNetics 2016 48：183-189J Clin Invest. 2012;122(10):3424-3431.20MYD88 L256P与与M
15、GUSnMYD88-L256P也是IgM型MGUS较为常见的基因突变（55%）n高MYD88-L256P表达量容易向WM转化nMYD88-L256P与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病的目标监测分子，评估疾病的残留程度、疗效反应。Blood. 2013 Sep 26;122(13):2284-521CXCR4可作为可作为WM/LPL的鉴别诊断和治疗预测标志的鉴别诊断和治疗预测标志n趋化因子受体-4 (chemokine receptor-4，CXCR4)属趋化因子家族，为G蛋白偶联的7次跨膜受体蛋白，基质细胞衍生因子-12是该受体的唯一配体nCXCR4突变出现30以上的LPL和20%以上的伴
16、有IgM的MGUS患者中，但不存在伴有IgA或者IgG的MGUS患者中，因此CXCR4突变可作为此类疾病的鉴别诊断标志。nIbrutinib可用于治疗WM患者。MYD88和CXCR4突变影响患者对这种药物的缓解。MYD88L265PCXCR4WT患者的效果最好（总缓解率100%，主要缓解率91.2%），MYD88L265PCXCR4WHIM患者总缓解率和主要缓解率分别为85.7%和61.9%，MYD88WTCXCR4WT患者分别为71.4%和28.6%。Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46N Engl J Med 2015;372:1430-4022TP53, NOTCH1, SF3B1, and BIRC3突变可作为突变可作为CLL/SLL预后标志预后标志nCLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。n CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。n该类患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。n具有d
