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1、2022接受造血细胞移植或免疫效应细胞治疗患儿实施体外膜氧合的国际多学科共识声明解读(全文)摘要2022年2月，LancetChildAdolescentHealth发表接受造血细胞移植或免疫效应细胞治疗患儿实施体外膜氧合(ECMO)的国际多学科共识声明，是全球首个在该类患儿中使用ECMO的共识，为儿童重症、体外循环和血液肿瘤科医师启动和管理ECMO提供临床决策，本文对该专家共识进行解读。造血细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)和免疫效应细胞(immuneeffectorcell,正C)技术的发展提高了儿童血液肿瘤和某些非恶性疾病的无病生存率，但
2、仍有10%40%患儿需送至儿童重症监护病房(pediatricintensivecareunit,PICU)治疗。以往被认为不适用的高级生命支持技术如体外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO),开始被重新考虑。2022年2月，国际体外生命支持组织(ExtracorporealLifeSupportOrganizationfELSO儿童急性肺损伤和脓毒症调查网络(HCT和肿瘤免疫治疗亚组欧洲血液和骨髓移植学会儿科疾病工作组、儿童移植和细胞治疗联盟支持治疗委员会、欧洲儿童和新生儿重症监护学会的欧洲儿童重症监护肿瘤研究组组织联合在LancetChild
3、AdolescentHealth期刊上发表接受HCT或IEC治疗患儿实施ECMO的国际多学科共识声明（简称共识），现对共识进行解读。一、共识的制定使用mECM0mneonatalandpaediatricHCTm和neonatalandpaediatricimmuneeffectorcelltherapies,r关键词,在PubMedxEmbase和Scopus检索1995年1月1日至2021年3月15日电子文献。来自8个不同的学科和组织的小组成员，通过基于Quaker-based共识制定法则制定，根据指南评估和研究和评价报告清单编写。共形成36项推荐建议，其中31项强推荐，5项弱推荐。二、共
4、识的触共识由10个部分组成，包括：（1）HCT患儿ECMO适应证总则；（2）中性粒细胞恢复和植入前实施ECMO;（3）中性粒细胞恢复和植入后实施ECMO;（4）ECMO用于移植物功能不良患儿;（5）ECMO用于特定HCT并发症患儿；（6）ECMO用于HCT后长期存活患儿；（7）ECMO期间管理总则；（8）ECMO用于接受IEC治疗患儿;（9）多学科评估和管理总则；（IO）ECMO登记注册。三、共识的解读LHCT患儿ECMO适应证总则：HCT患儿ECMO适应证主要基于回顾性研究和病例报道，尚缺乏循证依据。专家组强推荐对于接受HCT的非恶性疾病、复发风险低并有合理无病生存期（指HCT后1年无病生存
5、率30%）的恶性疾病患儿，可考虑ECM0。儿童急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病的疾病风险评估指数可帮助多学科团队评估ECMO的指征。专家组同意当前疾病危重程度、病程和合理时间内恢复的可能性（一般在23周内）影响ECMO预后。ECMO每增加Id治疗，相关并发症的死亡风险增加1%3%。只有当危重症在23周有很高的恢复可能性时，才应考虑ECM0。更长时间的ECMo治疗会增加患儿严重、不可逆并发症的风险。专家组强推荐启动ECMO前评估器官功能状态，对决定是否启动ECMo至关重要。ECMO前长期的机械通气和肝肾功能衰竭会增加ECMO病死率。专家组推荐启动ECMO前，评估是否存在难治性血小板减少（弱推荐
6、血小板减少的可逆性因素（如血小板植入或消耗性凝血障碍的纠正）可指导决策。HCT类型对ECMO选取决策的重要性，专家组并未达成一致意见。接受自体或异体HCT的患儿的ECMO生存率差异无统计学意义。然而，自体HCT的移植相关病死率（5%）低于异体HCT（10%20%此外，不同预处理方案（清髓或非清髓）会导致不同的器官毒性如肝窦阻塞综合征（sinusoidalobstructivesyndrome,SOS）x移植相关病死率如感染和急性移植物抗宿主病（graft-versus-hostdiseaserGVHD）和免疫重建受损，可影响移植预后。但是，随着人类白细胞抗原配型技术的改进，过继细胞疗法抗感染的
7、出现，早期干预SOS和GVHD,移植物特性对于是否启动ECMO并不重要。专家组推荐在2次以上HCT后出现疾病复发（HCT后1年无病生存率30%）应视为ECMO绝对禁忌证（弱推荐开展患儿和家属在内的多学科讨论以确定个体化ECMO,在出现不可逆并发症时讨论何时终止ECMO非常重要（强烈同意总之，ECMO适应证总则应由多学科团队与患J次家属共同作出决策，以危重症在合理时间内（23周）恢复的机会为指导。2.中性粒细胞恢复和植入前实施ECMO:专家组强推荐对于接受HCT的患儿，在中性粒细胞恢复和植入前，因感染导致呼吸或循环衰竭，应非常谨慎地选择ECMOo既往认为在中性粒细胞恢复和植入前使用ECMO是绝对
8、禁忌。已有细菌感染中性粒细胞未恢复的HCT患儿进行ECMO支持实现长期存活的报道（最长1年）因此，对于中性粒细胞未恢复的HCT患儿，细菌感染不应作为不适合实施ECMO的唯一依据。HCT后早期病毒或真菌感染的治疗具有挑战，特别是接受异基因HCT患者在白细胞恢复前，T、B细胞的免疫重建受损，增加治疗难度。在中性粒细胞恢复和植入前，ECMO支持用于病毒或真菌感染患儿应极为谨慎。3 .中性粒细胞恢复和植入后实施ECMO专家组强推荐对于接受HCT后，呼吸或循环衰竭且危重病恢复可能性高的患儿（预期ECMO存活率30%）,在中性粒细胞恢复和植入后可使用ECMOo二代测序技术、获得性免疫治疗的进步，在免疫重建
9、尚不完全时可提供有效治疗。特发性肺炎综合征（idiopathicpneumoniasyndromefIPS）是异基因HCT后非感染死亡的主要原因之一。肿瘤坏死因子抑制剂（依那西普）联合糖皮质激素治疗,在早发型（移植100d内）IPS中有效率为50%-70%迟发型（移植IoOd后）IPS也有43%的患者获得临床缓解。因此，对于IPS,在等待依那西普和糖皮质激素治疗起效期间，可选择ECMO支持。ECMO可用于HCT免疫相关心肌炎在免疫抑制剂治疗后的桥梁治疗。也可用于正C治疗后细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)导致心律失常和严重的心功能不全。4 .ECM0用
10、于移植物功能不良患儿：共识强推荐对移植物功能不良患儿,需由多学科团队根据具体情况来评估ECMO的指征。在启动ECMO前需考虑挽救性HCT和再次输注干细胞的可行性、是否出现复发、难治性血小板减少、SOS、GVHD.难以控制的感染等并发症以及挽救性HeT的潜在生存机会等因素。5 .ECM0用于特定HCT并发症：共识强推荐对于移植后出现呼吸衰竭合并SOS或移植相关血栓性微血管病的患儿使用ECMO的证据不足。应通过多学科团队，根据具体情况讨论并评估益处和风险。非感染性因素导致呼吸衰竭，如肺水肿、肺毒性综合征(如使用环磷酰胺、博莱霉素和甲氨蝶吟后XSOS、弥漫性肺泡出血(diffusealveolarh
11、emorrhage,DAHIPS以及肺部GVHD如闭塞性细支气管炎(bronchiolitisobliterans,BO),其临床治疗措施不同，预后也不同。ECMO的实施需要根据具体临床情况来判定。6 .ECM0用于HCT后长期存活患儿：慢性GVHD是导致异基因HCT患者晚期死亡的重要因素。共识强推荐对于原发疾病缓解、无第二肿瘤且无慢性活动性GVHD的长期存活患JU移植后2年以上）,可考虑使用ECMOo对于HCT后合并BO需接受肺移植的患儿，是否适合ECMO不在此共识讨论范畴中。鉴于HCT后长期生存的患儿可能存在潜在肺移植风险，共识强推荐在HCT长期存活患儿中，如有BO引起的慢性呼吸衰竭并急性
12、加重，ECMO可以作为肺移植前的桥接治疗。7 .ECM0期间管理总则：共识强推荐一旦达到ELSO推荐呼吸或循环衰竭的指征,应尽早启动ECMO,避免加重脏器功能衰竭。共识强推荐HCT患儿在接受ECMO治疗过程中需高度警惕感染发生。免疫重建延迟和免疫抑制治疗会增加机会性感染风险。在ECMO期间，发热等脓毒症的症状和体征常被遮盖，难以被及时发现。共识强推荐HCT患儿ECMO抗凝需精确调整，评估出血与血栓的风险，对血小板计数和其他凝血参数进行个性化的管理。可采用血栓弹力图来评估出血风险，ECMO期间血栓弹力图的反应时间17min可降低血栓形成风险。共识强推荐ECMo期间维持血小板计数40l09L,通过
13、输注血浆提取物来补充纤维蛋白原至2.0g/L和抗凝血酶原In至80%100%不推荐使用血浆来补充纤维蛋白原、抗凝血酶原I血浆仅用于纠正凝血因子消耗性缺乏。当存在活动性出血时（如DAH）,可实施无抗凝策略。没有足够证据支持在ECMO期间使用特定的机械通气模式和参数。共识强推荐使用ELSO推荐的机械通气指南：气道峰压25cmH20（1cmH20=0.098kPa吸入氧浓度50%.呼气末正压5-15CmH20;避免肺不张、低呼吸频率；保留自主呼吸应以不妨碍ECMO流量为前提。ECMO期间可能因心排血量降低导致肾灌注不足，继发急性肾损伤（改善全球肾脏病预后组织指南2级或以上共识强推荐当患儿出现液体过负
14、荷10%（按照入PICU时基线体重计算），且对利尿剂无效时应使用持续肾脏替代治疗。8 .ECMO用于接受IEC治疗：共识强推荐ECMO可用作急性呼吸或循环衰竭患儿在接受IEC治疗前的桥接治疗。IEC治疗后，CRS与脓毒性休克继发儿童急性呼吸窘迫综合征、肺水肿和DAH的鉴别至关重要。没有足够的证据支持使用ECMO用于CRS和IEC相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等并发症。因此，共识强推荐根据并发症是否可逆以确定是否实施ECMOo9 .多学科评估和管理总则：共识强推荐多学科查房，医务人员和家属间开放性沟通。医务人员须考虑患儿及家属的治疗目标和期望，在有创性干预益处和最终可能无效的风险之间获取平衡。
15、共识强推荐护理人员、社会工作者、临床药师和监护人员参与每一项决策。儿童重症、血液肿瘤医师并非决定是否启动ECMO唯一决策者。确保医务人员和家属了解ECMO的使用理由、可能的结局以及在治疗无效的情况下何时且如何终止ECMO,有助于团队做好最坏打算的同时，争取最佳的临床结局。10 .ECMO登记注册：共识强推荐需要向专门的数据库报告HCT或IEC患儿接受ECMO数据。扩大联合登记注册有助于更好地收集数据。这项工作为完善HCT患儿接受ECMO支持治疗的指征和管理提供帮助。四、共识的局限性共识最主要局限性在于缺乏高质量的临床研究证据，限制了共识意见的一致性和普遍性。然而，共识是基于严格的标准化流程制定，在目前证据尚不足的情况下仍有用。国际跨学科团队是共识制定向前迈进的重要一步。五、结论共识是首次在全球范围提出HCT或IEC治疗患儿中使用ECMO支持治疗的国际多学科共识。可作为临床决策支持工具，为ECMO的实施提供依据，也为将来此领域的进一步研究提供平台。
