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1、2022早期胃癌前哨淋巴结临床研究进展(全文)摘要内镜切除和腹腔镜手术是早期胃癌治疗的主要手段,结合前哨淋巴结(SLN)示踪技术被认为是能在保证肿瘤根治前提下达到保留胃功能、改善病人生活质量的手段。但由于胃癌淋巴结转移途径的特殊性，早期胃癌SLN导航手术(SNNS)一直存在争议。随着SLN引流区概念的提出,早期胃癌SNNS的根治性得到更好的保证。尤其是Senorita研究结果的发表，早期胃癌SNNS的安全性和有效性得到进一步证实。SLN引流区清扫联合腹腔镜或内镜手术将成为有效的早期胃癌治疗手段。前哨淋巴结(sentinellymphnode,SLN)指原发肿瘤淋巴弓I流路径的第1站，是最早可能
2、出现转移的淋巴结，通过SLN可预测其他区域淋巴结的状态1L基于黑色素瘤和乳腺癌的理论基础，SLN出现转移意味着其他淋巴结也存在转移的可能，若SLN未转移说明其他淋巴结无转移2-40但胃癌的淋巴结转移具有高度的复杂性、跳跃性，约13%呈现跳跃性转移,尤其是进展期胃癌，淋巴结转移的路径更加复杂,最先转移的淋巴结仅62%在原发肿瘤周围，限制了SLN在胃癌治疗中的应用50而随着染色示踪、淋巴结活检等技术的进步，越来越多的研究结果为SLN在早期胃癌治疗中的应用奠定了基础，在早期胃癌手术保留胃功能、改善病人生活质量方面显现出重要价值6-8Jo本文对胃癌SLN临床研究进展作一综述。1SLN示踪方法SLN示踪
3、的主要方法包括染料示踪法和放射示踪法。染料示踪法因性价比高应用更广，但存在脂肪组织肥厚病人显影效果差而易造成假阴性、部分病人出现过敏等缺点。纳米碳是最常见的一类示踪剂，安全性高，无任何毒副反应,平均直径为150nm,大于毛细血管内皮细胞间隙(2050nm),不能进入血管。而毛细淋巴管内皮细胞间隙为120150nm,与纳米碳颗粒直径接近，且毛细淋巴管基膜往往发育不完全，故纳米碳注射后能迅速进入淋巴管，并滞留集聚于相应淋巴结，实现肿瘤区域引流淋巴结染色，具有高度的淋巴系统趋向性。但由于碳颗粒大小不等，容易导致黑染不均匀，局部黑染严重等情况9L口引味菁绿(indocyaninegreen,ICG)是
4、一种近红外荧光染料，可被波长范围为750-810nm的外来光激发，发射波长约840nm的近红外光，其组织穿透深度为0.51.0cmo红外线电子内镜(IREE)联合ICG可以获得更高的敏感度和准确率10-110放射示踪剂主要是铅(Tc)标记的胶体，包括锡胶体、硫胶体、血清蛋白胶体等,具有维持时间长,穿透效果好,在厚脂肪组织中也能显影等优势，但需要特殊的场地设备，且具有放射性10o双示踪剂法结合了上述两类示踪法的优缺点，被视为是目前确认SLN最可靠的方法。日本的一项多中心、前瞻性研究结果显示，双示踪剂法对SLN的检出率为97.5%,敏感度为93%,基于SLN评价转移情况的准确率是99%10o一篇纳
5、入21项研究的Meta分析结果表明，不同示踪剂和注射方法检测胃癌SLN的总体敏感度为85.4%,阴性预测值90.7%,准确率为94%,亚组分析结果表明双示踪剂法是检测SLN的最佳方式110此外,人工智能识别、ICG与特异性抗体联合、术前18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）双探头符合线路单光子计算机断层显像（SPECT）联合增强螺旋CT等对胃癌SLN的识别和定位具有重要意义和应用价值L12oSLN示踪剂注射方法主要包括内镜检查中在肿瘤周围黏膜下层及术中在浆膜下注射两种方法。二者在SLN的检出数目和识别率上差异无统计学意义。术中浆膜下注射对技术要求更高，一旦出现示踪剂泄露将影响手术视野902 SL
6、N的获取及检出手术操作水平和获取方式均可能影响SLN获取的准确性。胃癌SLN标记后的获取方法包括PiCk-UP法（即切除标记淋巴结）和前哨淋巴结引流区清扫（lymphaticbasindissection,LBD由于胃癌淋巴网络复杂，LBD具有更高的准确率。胃癌前哨淋巴结引流区（sentinellymphaticbasin,SLB）包括：胃左动脉区（主要为No.l.No.7和头侧2/3的No.3淋巴结胃右动脉区（主要为N。.5、8a和尾侧1/3的No.3淋巴结X胃网膜右动脉区（主要为No.4d和No.6淋巴结胃网膜左动脉区（主要为No.4sa和No.4sb淋巴结胃短动脉区（主要为No.llp淋
7、巴结1130研究结果表明，相比单独获取显影SLN,采用LBD可以显著提高SLN的检出率（92.3%vs.50%X141尽管LBD难度较高，但由于其高准确率，临床工作中应多采取LBD进行SLN获取。SLN获取的可行性和快速病理学检查的准确性是其在胃癌治疗中广泛应用的基础。JG0302研究即是由于术中判断SLN转移的假阴性率过高而被终止15o该研究结果表明单一平面的冰冻切片病理学检查结果并不准确，多平面多数目的切片能提高准确率，但也会造成时间浪费、外科和病理科医生工作量增加、经济负担加重等问题。为了提高SLN检测的精准度,已有研究报道了分子诊断方法检测SLN微转移的有效性。Arigami等16比较
8、了HE染色、免疫组化和RT-PCR检测SLN微转移的准确率，结果显示，3种方法的检测准确率分别为8.2%、13.1%和36.1%Shimizu等17的研究中纳入103例SLN示踪的远端胃癌根治术病人，所有病人均采用免疫组化和RT-PCR两种方式检测SLN微转移，检出率分别为12.6%和27.2%oShimada等18入组43例SLN导航行胃切除的cTlN0M0胃癌病人，评估一步核酸扩增（one-stepnucleicacidamplification,OSNA）法在早期胃癌病人术中诊断SLN转移的临床应用价值。该研究共对1732枚淋巴结（286枚SLN和1446枚非SLN）进行了常规病理学检查
9、,通过OSNA法分析了439枚淋巴结（286枚SLN和153枚非SLN）,结果显示，基于SLN导航技术诊断淋巴结状态准确率为100%,OSNA检测的敏感度和特异度分别为63.6%和98.8%oRT-PCR或OSNA法检测可能成为理想的取代组织病理学检查的方法，期待更多的研究报道进一步验证。3 SLN与腹腔镜手术前哨淋巴结导航手术（sentinelnodenavigationsurgery,SNNS）是一种创伤更小且更个体化、精准化的手术方法，在保证肿瘤根治的同时，对早期胃癌的缩小手术（局部楔形切除、节段切除、PPG等）具有重要的指导意义19-20JO但在实际应用中仍需要克服各种困难，其可行性、
10、安全性、有效性被重点关注。日本JCOG0302研究中，应用ICG进行SLN染色示踪，结果显示，术中冰冻切片病理学检查存在较高的假阳性率(46%),术后追加石蜡切片病理学检查的假阴性率仍高达14%15L主要原因可能是该研究采用单一染料而未使用荧光显像，以及术中冰冻切片病理学检查不准确所致。为了规避术中活检对研究结果的影响，日本SNNS协会发起了另一项多中心、单臂II期临床研究(SNNS研究)，入组标准包括分期为cTl2N0、肿瘤直径4cm,采用99mTc和亚甲蓝双示踪剂进行SLN显影21L共入组397例病人，SLN检出率为97.5%(387/397),检测淋巴结转移的敏感度为93%(53/57)
11、,假阳性率为7%(4/57),准确率为99%(383/387Shoji等22在腹腔镜早期胃癌根治术中通过黏膜下注射ICG示踪SLN,并采用OSNA法检测SLN,弥补了既往术中冰冻切片病理学检查敏感度低、时间长的缺点，明显降低了假阴性率，甚至在其小样本前瞻性研究中，检测SLN转移的假阻性率低至OoPark等23开展的一项单中心期临床研究证实了SNNS在技术可行的前提下,肿瘤的安全性和病人的远期预后均可得到保障。Chen等6报道，采用ICG示踪SLN能够提高腹腔镜胃癌D2根治术淋巴结清扫数目。韩国Senorita研究是一项In期、多中心、随机、非劣效临床试验,目的是评估腹腔镜SNNS(LSNNS)
12、联合保留胃功能手术及LBD的疗效7o580例术前诊断为IA期(或组织类型不限但肿瘤3cm,且距贲门或幽门2cm)的胃腺癌病人(ECOG0/1,年龄2080岁)按1:1比例随机分配行腹腔镜标准胃切除术或LSNNS,在3年无病生存率(DFS术后并发症发生率、3年疾病特异性生存率（DSS）和3年总生存率（OS）方面，两组差异无统计学意义；而LSNNS组病人较标准胃切除组有更高的生活质量、更轻的症状和更好的营养状况（P均0.054 SLN与内镜下切除日本胃癌治疗指南中，内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜剥离术（ESD）绝对适应证为：cTla（MXUL（-分化型癌、直径2cmo扩大适应证包括xTla
13、（MUL（-X分化型癌、直径2cm;cTla（MUL（+1分化型癌、直径3cm;cTla（MUL（-未分化型癌、直径2cmo当CTl期胃癌未满足上述标准时，推荐行胃切除术，而这部分病人淋巴结转移发生率较低，如果所有SLN在病理学上均未转移，理论上EMR或ESD替代胃切除术可能足以治疗超过ESD标准的CTI期胃癌24o然而，即便是在内镜切除适应证内，仍有10%的病人术后出现淋巴结转移，导致后续仍需要接受补救性手术。在扩大EMR和ESD适应证后，进行内镜下切除的早期胃癌病人已发生淋巴结转移的比例可能更高25o因此，SLN检测联合内镜切除手术不但有助于降低内镜切除绝对适应证内病人追加补救手术的风险，
14、同时还能保证内镜切除扩大适应证病人的手术根治度。Roh等26分析了98例内镜治疗失败后行荧光显像引导补救性淋巴结清扫病人的临床资料，基于荧光淋巴结组的分析显示，检测淋巴结转移的敏感度为100%阴性预测值为100%但特异度较低I仅23.0%）,且阳性预测值仅为L3%。SLN检测联合内镜切除，必要时联合腹腔镜下淋巴结清扫，将提高内镜治疗的成功率，从源头解决问题，同时可以实现内镜下局部全层切除，确保部分扩大适应证病人得到根治性切除。HUr等27较早报道了对9例早期胃癌病人成功实施腹腔镜辅助内镜下全层切除(endoscopicfull-thicknessresection,EFTR),同时清扫SLNo
15、但EFTR存在腹腔污染和肿瘤播散的风险。为解决这一问题，Eom等28在EFTR基础上采用非暴露式简单缝合完成腹腔镜辅助内镜下全层切除术(NESS-EFTr)治疗胃黏膜下肿瘤,并与传统腹腔镜联合内镜手术(LECS)进行对比。共完成14例LECS及11例NESS-EFTRrNESS-EFTR手术时间明显延长，但两组的围手术期并发症差异无统计学意义，仅1例病人在LECS术后17个月出现腹膜种植，可见NESS-EFTr降低了肿瘤播散的风险。此外，还有研究提出了非暴露式内镜胃壁内翻切除术(NEWS),以及清洁非暴露技术(CLEAN-NET)、NEWS+SLNs反向LECS和closed-LECS等技术，在不开放胃腔的情况下进行双镜联合手术，即使是胃癌也可在理论上消除医源性播种的可能性。综上所述，通过规范的手术治疗，早期胃癌病人可以获得良好的预后，在保证肿瘤根治的同时，建立个体化、精准化、微创化的治疗方法，提高病人生存质量，是外科医师重点追求的目标。基于SLN技术的胃功能保留手术是实现这一目标非常有前景的策略。但其中每一个环节包括SLN示踪、获取检测、切除等均需要更严格的验证，需要不断地优化以达到安全有效、规范化、标准化的目标。期待更多的多中心、前瞻性临床研究进一步验证。
