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1、2022结核后肺疾病(全文)摘要全球范围内，结核后肺疾病患者数量庞大，发病率及病死率均高。结核后肺疾病是指部分或全部由肺结核病引起的慢性呼吸系统异常的一组肺疾病，伴或不伴有临床症状。慢性呼吸系统异常易继发真菌、非结核分枝杆菌等条件致病菌感染，也容易发生结核复燃或再感染。肺结核诊断延迟、抗结核治疗不规范、感染耐药结核菌、吸烟、合并糖尿病等是发生结核后肺疾病的危险因素。推荐对肺结核高危人群进行预防性抗结核治疗，早期诊断及治疗肺结核，对特定人群手术治疗，对抗结核治疗后患者进行肺康复治疗，早期识别及治疗结核后肺疾病继发感染，以上措施对预防结核后肺疾病的发生，提高治疗效果，防止疾病的恶化有效。中国作为结
2、核病高负担国家，结核后肺疾病被我们严重忽视。目前，国际范围内，结核后肺疾病缺乏流行病学调查数据，其临床特征、危险因素、预防及治疗相关研究较少。期望能够通过该专题引起业界对结核后肺疾病的重视，加强多学科之间的合作，深入开展该病的基础和临床研究，积累更多的资料和数据,为制定临床指南提供重要依据。结核后肺疾病(post-tuberculosislungdisease,PTLD)是指部分或全部由肺结核病引起的慢性呼吸系统异常的一组肺疾病，伴或不伴有临床症状。在肺结核中幸存下来的人群可能面临着肺部永久性损伤，造成躯体、心理、经济、社会适应的不良影响，增加死亡风险1oPTLD是一种常见但未得到充分认识的疾
3、病，本文根据目前已有研究，总结PTLD的流行病学、发病机制、危险因素、临床特征、预防策略，最后对PTLD进行展望，希望引起业界对该病的重视。一、流行病学据WHo流行病学调查显示，20182020年，全球有1980万例患者接受抗结核治疗,全球治疗成功率为85%20有通过数据建模研究显示,预测截止至2020年,全球有15500万人从结核病中幸存3,但PTLD的发病率及病死率目前尚无大规模流行病学调查数据。有少量研究认为，PTLD发病率差异较大，在18%87%4L我国一项对随机抽样的8680人进行肺功能检测的分层研究显示，其中7%（610人）明确患有PTLD50仅一项涉及4个省份，纳入115例完成肺
4、结核治疗及评估患者的分层研究显示，完成肺结核治疗后有54%的患者持续存在咳嗽、呼吸困难等临床症状,92%的患者存在影像学及6min步行实验异常60部分患者反复继发呼吸道感染，甚至发生永久肺功能受损、慢性呼吸衰竭等，且这些损伤终其一生，严重影响患者的身心健康，降低其生活质量，增加死亡风险，也成为社会的沉重负担。我国作为结核病高负担国家，PTLD发病率及病死率流行病学调查数据缺乏，需要我们重视并进一步探索。二、发病机制PTLD是结核分枝杆菌对机体直接损伤及与机体免疫相互作用的结果4,7,最终导致气道变形，气道弹性纤维及支气管壁肌纤维破坏，肺实质及肺血管损伤，从而导致肺结构异常，引起肺活量、肺容量等
5、功能异常80PTLD免疫机制比较复杂，我们仅根据现有文献做一些简要描述。结核分枝杆菌突破呼吸道纤毛细胞等固有免疫后进入肺泡，可能会被肺泡巨噬细胞、多核巨噬细胞等吞噬，该类细胞释放出抑菌肽、细胞因子、趋化因子等，吸引其他免疫细胞聚集周围，形成结核性肉芽肿，结核性肉芽肿坏死或崩解可再次形成更多结核性肉芽肿，影像学呈现结节样表现9o肺泡由细胞与细胞外基质构成，细胞外基质可形成支架作用维持肺泡结构的稳定，细胞外基质中的胶原纤维一般难以被蛋白酶水解。但结核分枝杆菌与机体免疫细胞相互作用下可诱导免疫细胞分泌一类金属蛋白酶，该物质可作用于已形成的肉芽肿，摧毁细胞外基质，导致肺部形成空洞10o结核分枝杆菌直接
6、与气道上皮细胞及与免疫细胞相互作用，也可诱导免疫细胞产生细胞因子、金属蛋白酶等作用于支气管，导致支气管扩张或支气管瘢痕、狭窄等不可逆改变影像学上出现支气管扩张,狭窄等改期IL120结核分枝杆菌也可与细胞外基质直接作用，诱导免疫细胞、细胞外因子、转移因子等沉积于细胞外基质，引起肺纤维化13,14oPTLD免疫驱动机制目前尚不完全清楚，需要我们未来进一步探索。三、危险因素PTLD的发生可能与宿主、病原菌、环境等危险因素有关40已有研究证实，女性、吸烟、合并低白蛋白血症、糖尿病人群PTLD高发6,15;肺结核诊断延迟，抗结核治疗不规范，肺结核反复发作人群更容易发生M功能损伤16;耐药结核菌感染患者长
7、期存在肺部影像学异常13;室内空气污染、采矿等职业暴露也是PTLD发生的危险因素17o有意思的是近年有少量研究显示艾滋病合并肺结核患者少有发生严重PTLD18,19,艾滋病是否是PTLD发生的一个保护性因素目前尚未知，需要更多的研究加以证实。四、临床特征PTLD具有较强的异质性，临床表现多样，可无症状，也可表现为严重残疾，其临床特征目前尚无统一定论，根据已有文献主要从临床类型、临床症状、影像学表现、肺功能变化4个方面对PTLD的临床特征进行描述。1、 临床类型：从病变发生的部位，PTLD可分为肺实质病变（肺纤维空洞、肺纤维化、肺曲霉菌、肺毁损、肺不张等气道病变（阻塞性肺疾病、支气管扩张、气道狭
8、窄、支气管结石症等肺血管病变（肺动脉高压、假性动脉瘤等胸膜病变（胸膜纤维化、胸膜钙化、支气管胸膜瘦等）及纵隔病变（纵隔淋巴结病变、支气管淋巴瘦等类型）143l20,21,22,23,24,250同一例患者可存在一种或多种类型改变。2、 临床症状：PTLD患者可表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气促、呼吸困难、消瘦等5,13,易继发曲霉菌、非结核分枝杆菌等感染。合并曲霉菌感染会进一步导致支气管动脉损伤，进而出现严重的咯血，甚至窒息20c肺结核后肺部空洞、支气管扩张等病变也是非结核分枝杆菌感染的一个重要危险因素21o上述感染可单独存在，也存在混合感染的情况22,23,24o2 .影像学表现：有一项前瞻
9、性研究证实，结核病治疗后依然有82.87%的患者存在持续影像学异常，尤其是耐药结核病治疗后肺部影像学持续异常存在率更高13oPTLD影像学改变可表现为纤维条索影、钙化影、硬化性病灶、残余空洞、间质纤维化、新月形气体影、晕征、肺不张、毁损肺、局灶，的市气肿、支气管扩张、气道壁增厚、气道狭窄、肺动脉增粗、肺血管瘤、局灶性包裹积液、胸膜增厚、胸膜钙化、纵隔淋巴结钙化等。以上改变可同时在1例患者出现13,250目前尚无PTLD病变程度相关评分标准，期待进一步的研究及相关临床指南制定。3 .肺功能变化：PTLD导致的肺功能改变包括限制性通气功能障碍、阻塞性通气功能障碍及混合型肺功能减退15,260有研究
10、显示，在101例PTLD患者中有78例（77.2%）发到市功能受损，其中以限制性通气障碍最常见，占39.6%,其次为混合型，占34.7%PTLD导致的限制性通气功能障碍主要表现为肺容量降低15,26、弥散功能降低271残气量异常（总肺活量JLC80%阻塞性通气功能障碍主要表现为FEVLFVC及FEV1/FVC降低。目前很少有数据研究肺结核患者从起病到诊断,从诊断到治疗，以及康复期间肺功能的变化情况。但有通过数据建模及前瞻性随访研究显示，肺结核后造成的肺功能损伤随着时间推移只有极少数患者能够完全恢复25,280我们期待未来更多关于PTLD肺功能变化的研究，以期能够早期干预，降低肺功能损伤，提高患
11、者生存质量。五、预防策略PTLD的治疗和预防目前尚缺乏相关临床研究及指南推荐29Jo根据现有的文献资料，提出以下预防策略。(一)预防PTLD发生1、肺结核诊断延迟、不规范抗结核治疗、耐药结核病以及肺结核反复发作人群更容易发生PTLD26,300因此，预防PTLD的首要措施是早期发现肺结核病，并采取有效治疗，达到完全治愈结核病。我们知道，活动性肺结核期间过量的炎症反应会加重肺功能损伤，有学者提出肺结核治疗期间应用糖皮质激素可以减轻肺功能损伤程度，目前研究较少，但在一项纳入118例肺结核患者的研究中显示，在肺结核治疗期间全身应用糖皮质激素治疗人群和未应用人群1年后肺功能变化程度无差别3102 .对
12、PTLD形成的相关危险因素进行干预。早期戒烟、加强营养、加强职业防护15L严格控制血糖13等可减少结核病发生期间肺损伤程度。3 .在活动性结核病期间，应用金属蛋白酶抑制药物等进行免疫治疗，或许能减轻肺组织损伤程度12JO（二）预防PTLD进一步加重1、早期识别及治疗PTLD继发的细菌、真菌、非结核分枝杆菌等感染对防止PTLD进一步恶化十分关键320接种肺炎链球菌及流感疫苗可减少PTLD患者继发肺部细菌感染的几率。2研究认为PTLD可能并发慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、哮喘、肺间质纤维化等，及时治疗相关合并症可能会获益33o4 .已证实,对PTLD患者出现反复咯血、脓胸、持续排菌等情况时，手术可
13、提高治疗效果，改善患者生活质量34,35o5 .在肺康复领域，已有研究证实，肺结核治疗后进行肺康复治疗可减轻肺功能损伤，提高患者生活质量36o但肺康复治疗目前存在资金投入不足，患者无法报销，肺康复专业技术人员培训不足等情况，导致肺康复治疗得不到充分应用370我们期待经过社会各界的努力未来更多的PTLD患者能够获得肺康复治疗。六、展望在全球范围内，特别是在中低收入国家，PTLD都被认为是慢性肺部疾病的一个重要原因。该病发病率高，危害大，极大地影响患者的生存质量,加重社会经济负担。随着WHO终结结核病行动的逐渐推行、实施，2035年后的十年、几十年，继续研究PTLD可能是未来的重点工作之一，包括以
14、下6个方面。1 .对全国范围内在肺结核中幸存下来的人群进行调查，了解我国PTLD的发病情况，并对患者肺功能状况、生存质量进行长期随访、评估。以期能够获取翔实的流行病学数据。2 .在基础研究领域，需要深入研究我国PTLD患者在患结核病期间、结核病治愈等不同阶段，机体的免疫状况，及与疾病发生、发展的关系，期望明确免疫调节是否能预防或治疗PTLDo3 .关注吸烟、慢性阻塞性肺疾病、矽肺、糖尿病、艾滋病、反复发生结核感染等特殊人群PTLD的发病情况、肺损伤程度，以期确定该病的危险因素，对高危人群重点防治。4 .监测肺结核幸存人群的临床症状、肺功能、影像学变化，重点关注继发感染，结核复燃，肺结构及功能损
15、害，甚至癌性病变的发病情况，对PTLD进行分类，以利于针对性预防及治疗。5 .加强与综合医院的合作，综合医院早期识别结核患者，及时转诊，使结核病患者得到早诊断、早治疗，可减少PTLD的发生。同时，PTLD人群出现临床症状时，可能再次就诊于综合医院，如何使患者得到结核专科、呼吸科、感染科医生的综合评估及救治，也值得我们思考。6 .加大对肺康复治疗的投入期望每1例肺结核患者都能在抗结核治疗后尽早进行肺康复治疗以减轻肺功能损伤程度，从而避免PTLD的发生。总之，期望医学界能够尽早对PTLD有全面的认知，为进入后结核病时代做好充足的准备，对高危人群进行宣传教育、早期诊断及早期预防、早期治疗，提高相关人群的生活质量，降低疾病所带来的社会经济负担。
