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1、2022精准医疗时代下减重代谢手术的发展（全文）摘要精准医学是以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术以及生物信息与大数据科学的交叉应用，而发展起来的新型医学模式。精准医疗模式的建立,有利于医疗资源的合理利用，实现患者利益最大化。减重代谢外科是新世纪的新兴学科，其发展任重道远，精准医疗的加入，使得减重代谢学科实现快速、正向发展。在精准医疗的大环境下，减重代谢外科现正处于起步阶段，现阶段精准减重代谢外科的成功实施初步着眼于对于术后体质量的预测以及表观生物遗传学在体质量差异方面的研究。而对于术后恢复、营养支持治疗、对患者的精确随访以及个体化治疗等方面，还有待填补空缺。未来可以通过建立多中心、大样本临
2、床研究库，并完善临床登记数据，完成长期精准随访，实现大规模资源与数据的整合；利用好大数据平台进行深度的生物数据挖掘，以期利用大数据参考达到对肥胖治疗的精准预测与掌控，从而制定出详实的实施方案与细则标准。同时要注意患者隐私的保护，避免个人健康数据泄露。肥胖，已经成为诸多疾病的重要诱因与发病因素，可导致患者预期寿命缩短并降低生活质量，其发病率与日剧增1。而对于肥胖症的治疗，现主要是针对生活方式的干预、内分泌治疗与营养学治疗并举，然而对于体质量基数较大且病程久的患者，很难通过内科学治疗获得显著且持久的体质量减轻效果2。而减重手术的实施，不仅能获得较好的体质量减轻效果，也会使得严重肥胖患者的合并症，如
3、高血压、糖尿病、高血脂及睡眠呼吸暂停综合征得到缓解或改善。但是面对体质指数（bodymassindex,BMI年龄和性别等相关因素差异不大的患者，相同的干预措施所带来的减重效果却不尽相同4。随着基因组学等分子生物学、智能医疗和大数据等技术的发展，以及大规模生物样本数据库的建立，人类进入了精准医疗时代。现代精准医学是指通过基因组和蛋白组等医学前沿技术，对大样本人群和特定疾病进行生物标志物的分析与鉴定，精确寻找疾病产生原因和治疗靶点，从而实现针对疾病和患者实施个体化、精准化治疗的目的，其关键在于对疾病进行重新分类，并创建生物医学的知识网络和对疾病的新的分类分型，在此基础上进行“对症治疗5。一、精准
4、医疗与外科学早在2006年，董家鸿院士在国际会议中提到精准医疗，2009年，书面发表名为精准肝切除21世纪肝脏外科新理念的文章拉开了国内精准医疗的帷幕，也由此成为外科与精准医疗接轨的开始。2015年3月11日，19位专家组成了国家精准医疗战略专家委员会，我国正式启动精准医疗刀。广义上讲，精准医疗包含了诸多个人数据，包括临床、生活方式和遗传,甚至生物标志物等信息8。作为下一代诊疗技术，相较于传统诊疗方法，精准医疗具有更高的精准性和便捷性，技术优势明显。随着精准医疗技术快速发展，未来罕见病和复杂病都将会得到有效治疗。在这种新模式下，患者能够最大限度地利用精准医疗的优势，临床精准医学成为了促使最佳临
5、床性能和技术的重要实现途径。精准医疗相较于个体化医疗,有其独特的优势，更为关注疾病的深度特征与医疗手段的精准度，在临床中的管理至关重要。现代精准医疗的精准微创手术技术，通过综合运用技术手段，尽可能减少手术切口、精确的解剖、标准手术操作、从而降低炎症反应，达到更好的医疗效果。早在2012年，精准医疗在外科领域就已有应用雏形，有学者基于原发性肝癌的治疗，在肝脏外科领域提出从精准评估到精准手术，再到术后介入治疗的精准跟进，来实现精准序贯综合治疗9。在关节康复外科的应用中，有研究证实，快速康复技术通过采取有循证医学证据的围手术期处理措施，可减少手术带来的生理及心理应激，从而加速康复10。而精准医疗在诸
6、如心脏外科、神经外科和整形外科方面应用广泛，在一定程度上取得了突破性的进展11-13。精准医疗在外科学中的进展与日俱行，但在减重代谢外科中的发展还处于起步阶段。二、减重代谢外科现状减重代谢手术不仅可用于减轻体质量，还可用于治疗与肥胖有关的合并症,在半个多世纪的时间里，术式不断发展更迭。目前，腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopicsleevegastrectomy,LSG)和腹腔镜胃旁路手术(laparoscopicRoux-en-YgastricbypassrLRYGB)是最为常见的减LSG是一项基础性手术，所有的代谢性手术除了胃旁路手术外，大多是以LSG为基础的。LSG由于操作简单,手
7、术学习曲线与周期较短,并发症少，短期疗效确切，故成为了减重手术的基本术式。LSG在21世纪初呈现出蓬勃发展的趋势,数据显示，从2008年开始至2016年，LSG的手术量已占据了减重手术的一半以上15。美国的数据显示，截至2019年，LSG在美国减重手术中的占比达到了60%16o澳大利亚的数据显示，废弃绑带手术后马上改为以LSG为主口刀。我国2021年度报告显示，LSG是中国多地区减重与代谢手术的主流术式，占比高达84.9%18.然而，有研究发现，LSG术后吻合口漏、胃食管反流病症状恶化以及体质量反弹的发生率较高19。LRYGB因其具有很好的减重效果以及较高的糖尿病缓解率,成为了减重代谢手术的一
8、大基石，是欧美国家减重手术的金标准。然而，LRYGB术后也存在许多的手术并发症，例如边缘溃疡、内部疝气、吻合口渗漏、倾倒综合征和营养不良等20。基于LSG和LRYGB术后的并发症问题，出现了一系列的衍生手术，即附加手术，以简化手术过程并降低并发症的风险，同时保持良好的手术效果。附加手术包括LSG+十二指肠-空肠旁路术duodenaltojejunalbypass,DJBXLSG+空肠空肠根U侧吻合（jejunaltojejunalbypass,JJB基于袖状胃的保留幽门单吻合口十二指肠转位术(stomachintestinalpylorussparing,SIPS)和胃袖状切除+单吻合口十二指
9、肠回肠旁路术(single-anastomosisduodenoilealbypasswithsleevegastrectomy,SADI-S)等被认为是有望替代LRYGB的手术21。2014年，王存川教授团队提出精准肥胖外科理念，在基于精准医疗概念下注重高精度、高效度的规划，并以微创、可视和可控为要求实施标准化LRYGB,以期以最小手术创伤，术中脏器得以最大保护，最低医疗成本，最后得到最佳减重效果22。强调精确术中操作，可避免因解剖因素导致的减重失败23。三、减重代谢手术与精准体质量控制针对肥胖手术治疗中的精准医疗与复杂的癌症治疗模式的发展相去甚远。随着精准医疗产业化程度不断提高，精准医疗的
10、发展将在很大程度上促进减重代谢外科这一学科的发展，也将为患者与医生带来最大收益。在精准医疗下，肥胖管理与医疗资源的使用可以达到最优解。代谢外科的精准医疗模式的运行,主要在于精准诊断、精准预测、精准术式与精准术后管理。精准医疗体系的构建有赖于循证医学、人文医学、个体化医疗和基因组学等的发展，而精准医疗的应用也将为疾病的预防、诊疗和提供更为精准的参考与指导，更大程度上预测提高医疗资源的利用度与可控性24。精准诊断有赖于诊断标准的制定，根据最新版中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019版)25,减重手术不再单纯以BMI作为手术的适应证，而是将腹型肥胖以及代谢综合征考虑在内，更加严谨地限定了手术的适
11、应证以保证术后疗效。针对精准预测方面，在一项关于接受LRYGB减重代谢手术的纵向研究报告中指出，3年后各组体质量变化百分比，即体质量波动水平不尽一致4。对于相同的治疗模式，可出现不同的减重效果。有学者以术后1年BMI为因变量，以性别、年龄、术前BML高血压、糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停为自变量，建立多元线性回归模型来预测LSG术后减重情况，证实可以通过术前BMI和年龄精确地推算出术后1年的体质量，在减重代谢手术实现精准控制的路上迈出了一大步26。还有学者发现了6种可以预测减重术后体质量变化的miRNA表型，即在术后6个月的患者中，通过识别不同的血清miRNA可以鉴别出高减重组与低减重组之间的
12、遗传差异，相信在不久的将来，这些生物标记物可以促进减重手术的知情决定。此外,这些miRNA可以拓展出新的基因通路来描述肥胖的病理生理过程,从而加深对肥胖病理机制的理解27。在个性化肥胖治疗管理中，营养组学的发展也较为迅速28o减重手术在改变营养基因组学的营养遗传学、营养基因组学和表观遗传学这三个支柱方面的有着潜在作用29-30。表观遗传学的发展，也在进一步促进着肥胖手术治疗走向精准化，有研究表明，减重手术效果也与患者的遗传因素和表观遗传相关31。基于患者对内科或手术治疗肥胖的不同结局，肥胖症患者可被分为无反应者、低反应者或高反应者。这也由此说明，除了环境外，基因变异也是减肥治疗成功与否的一大影
13、响因素32。有研究证明，一些基因以及单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)与肥胖表型和减重代谢手术后的体质量减轻也呈现出一定的相关性32-33。一项研究证实，5-HT2C基因多态性(rs3813929)与LRYGB术后出现更高比例的超重相关34。而UCP2基因中的两个SNP,被认为是减重代谢手术后体质量减轻的生物标志物33。Seip等35评估了330个与代谢调节相关的基因SNP,研究发现了许多可能成为鉴别手术干预1年后BMI变化的潜在标记基因。也有研究表明，如胃促生长素前基因的SNP,可能也会成为减重成功的标志物36-37。此外，与减重手术相关的微生
14、物学方面的基础研究的开展，也在为减重术后体质量变化差异提供了进一步的证据，促使减重外科向精微化与精准化方向发展。Lu等38的研究显示，LRYGB和LSG手术改变了肠道菌群的多样性和分类学组成，不同手术方式的肠道菌群分布有显著差异；与假手术组相比,LRYGB和LSG组Verrucomicrobia门和Akkermansiamuciniphila物种丰度增加，而大肠杆菌丰度减少。LSG和LRYGB不同，LSG术后AkkermansiasEubacteriumxHaemophilus和Blautia的水平较高,而LRYGB术后VeillonellasSlackiaxGranucatiella和Aci
15、daminococcus的水平较高。一项减重术后生物标志物的分析研究表明,SG术后菌群以Blautia属为主，而LRYGB术后以Veillonella为主,且LRYGB术后菌群数量变化最大39。而在整个减重手术的实施过程中，对于精准术中操作的把控，则需要进一步细化至解剖测量与术中出血量控制以及手术时间的把握，术者的规范操作以及娴熟的技术是手术成功的重要保证。通过精准的术前评估、精细术中操作、精良的术后护理以及科学随访，达到最少的术后并发症、最短的术后住院时间及最佳的治疗效果的目标。四、展望与总结目前，减重外科的临床研究主要集中于单中心，多为回顾性研究，且病例数偏少，随访时间相对较短且失访率较高
16、。对于如何实现精准体质量控制以及患者是否能够在减重手术中长期获益，仍需要长期的、多中心、大样本的随访研究。代谢外科医生只有在熟练掌握经典主流的术式后方可开展减重代谢手术，在未来的手术中可以利用3D建模技术等实现精准导航，减少术中出血及胃漏的发生，在围手术期的营养学支持治疗以及术后的营养学护理中实现精准调控34。在开展临床诊疗过程中，应强调包括内分泌科、营养科、心理科和代谢外科的多学科协同的思路。在减重代谢外科领域，精准医疗的发展，需要一个清晰的框架与模式：首先是针对肥胖症的病因学与发病机制的深度认知与理解，这需要更多基础研究的投入，在此基础上制定出合理的治疗方案40。其次,临床数据的准确收集与登记，对于大数据库的建立至关重要41。为避免术中并发症的发生，针对术中的精确导航与精准术式还需长期探索发展。而对于术后恢复、营养支持
