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1、2022肾上腺静脉采血在原发性醛固酮增多症诊治（全文）摘要原发性醛固酮增多症（PA）的单侧肾上腺醛固酮瘤或增生是手术可治愈的继发性高血压。选择肾上腺静脉采血（AVS）决定肾上腺醛固酮分泌优势侧，是确定需做手术PA患者的关键检查。目前关于AVS的适用人群、操作路径、数据解读、是否可被无创方法替代及应用前景等诸多方面仍存在争议，本文就AVS的历史和以上热点问题进行探讨。原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism,PA）是因单侧或双侧肾上腺皮质病变分泌过多醛固酮，导致水钠潴留、血容量增加和肾素-血管紧张素轴受抑制，临床表现为高血压伴或不伴低钾血症的肾上腺源性高血压，其心、脑、肾血管
2、事件发生率明显高于原发性高血压患者L2o以前曾认为PA是罕见病,但近年研究发现不仅在5%10%的高血压患者3,4,甚至在正常血压、1级、2级和难治性高血压患者中的PA患病率也分别高达IL3%、15.7%,21.6%和22%50国内报道新诊断高血压患者（病程1年）的PA患病率至少为4%6,7o对国内746家三级医院全部住院患者的病案首页信息大数据分析，在40余万继发性高血压住院患者的病因构成中，PA占比超过5%,并在所有内分泌性高血压中占比最高，从2013年的5.49%增加到2016年的6.40%8o由于PA高患病率被重新认识，引起了内分泌、心内科和高血压科等多学科医师的极大关注。因单侧肾上腺醛
3、固酮瘤;APA或单侧肾上腺增组PAH)可行手术治疗而明显改善患者预后及生存质量，因此，通过肾上腺静脉采血(adrenalvenoussampling,AVS)甄别可手术治疗的PA亚型备受学界关注。一、AVS的历史AVS不是一项新技术首次报道于CT检查面世前的20世纪60年代9,NEnglJMed1967年报道经AVS证实的7例APA患者，其病变侧皮质醇与醛固酮浓度的比值为12:1,而正常侧的比值为50:110o自CT应用于临床后，1980年NEnglJMed发表肾上腺CT对APA的定位诊断，提出因AVS价格贵、有放射性暴露、患者不适、安全风险和不能尽快获得结果等原因，推荐在门诊患者中以CT代替
4、AVS,并建议当生化检查确定诊断PA而CT未能发现肿瘤时才需做AVS110北京协和医院1988年报道19例PA患者行AVS检测，提出AVS是创伤性检查，只有当PA诊断明确而CT扫描等其他定位检查均未有阳，性发现时才需做AVS12o随着CT检查技术的不断普及、更新和发展，AVS逐渐被非创伤性CT检查所替代，但由于CT不能完全准确地判断是否为有分泌功能的腺瘤，故2008年首个PA国际指南明确提出肾上腺CT应作为PA定位诊断的首选，只有需要手术的患者在术前为了准确定位患侧病变，才应由有经验的放射科医师进行AVS操作130近年来通过使用促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激后测定双侧肾上腺静脉醛固酮及皮质醇
5、水平，确定肾上腺醛固酮分泌优势侧，提高了方法学的敏感性和特异性，AVS被认为是PA亚型分类的金标准。一项多中心、大规模的临床研究证实，AVS组确定病变侧者术后完全生化缓解率(93%)高于CT组(80%XP0.001)14rAVS组治愈比例更高15JO目前国内外指南和共识均建议手术可获益的PA患者应在有经验的医疗中心进行AVS,以指导肾上腺手术4,16o二、AVS的现状随着诊断为PA患者的显著增加，近年国内AVS开展中心及数量呈上升趋势。经验丰富的中心(每年30例以上),AVS成功率可达90%以上17,经30例AVS手术经验积累，术者学习曲线可上升至平台期，手术时间及并发症明显减少180国外指南
6、建议将AVS用于需手术前的患者，以明确肾上腺病变部位4,因目前尚缺乏AVS标准化流程和重复性、无正常值、存在安全性风险、放射性暴露、手术并发症及价格昂贵等问题而使其应用受到限制。因此，目前关于AVS的适用人群、操作路径及方法、数据解读、患者安全性、是否可被无创方法替代及应用前景等方面仍存在下述争议。三、AVS的争议(一)AVS适用人群近期国内有学者推荐对有手术意愿且适宜手术、CT提示有肾上腺病变的患者应行AVS明确优势侧16o但日本一项多中心研究发现，肾上腺CT无异常的PA患者，若伴有低血钾，则38%为单侧病变，建议该人群也应行AVS,明确有无手术机会19o亦有学者提出对符合PA诊断，肾上腺C
7、T表现为单侧腺瘤、双侧腺瘤、双侧大结节增生、单双侧小结节增生或正常肾上腺，确定患者手术意愿后均应行AVS确定优势侧200国际指南明确指出当患者年龄35岁合并自发性低血钾、有明显的醛固酮增多，肾上腺CT已显示单侧腺瘤时则可直接行单侧肾上腺切除术而无需进行AVS检查4o国内外双侧肾上腺静脉采血专家共识均提出以下情况可不行AVS:（1）影像学已明确显示单侧腺瘤、症状典型的年轻PA患者（40岁）；（2）拒绝手术或有手术高风险患者；（3）影像学怀疑肾上腺恶性W瘤的PA患者;（4）基因检测明确为I型或In型家族遗传性PA患者17,21L近期日本和欧洲的多中心研究（AVSTAT）,分析PA患者于AVS后行肾
8、上腺切除术情况，结果显示，4818例PA患者的AVS实施率66.3%、成功率89.3%、单侧病变率36.9%;日本单侧肾上腺手术比例数低于欧洲，APA为24.0%:47.6%,PAH为78.2%:91.4%日本单侧PA患者未行肾上腺手术的原因多为血压控制良好、血钾正常、影像学未见明显肾上腺病变等,故提示在选择AVS之前应更严格地筛选合适的患者以提高诊断效率和实用性22o有学者推荐应按患者手术后的最终获益来决定是否行AVS,将拟行肾上腺手术的PA患者以单侧肾上腺病变和临床治愈的可能性分组后，推荐高获益组患者应选择有经验的中心行AVS并接受肾上腺手术治疗；低获益组除非患者对疾病有强烈的担忧等迫切原
9、因，否则不推荐行AVS;中获益组则需与患者或家属进行充分交流，讲明利弊，最后协商决定最佳方案230原发性醛固酮增多症手术结局（PASO）研究则提示肾上腺切除术后血压恢复正常的最佳预测因素是女性和年轻人24;另有研究提示，仅用少量降压药即可控制血压、低体重指数、高血压病程较短的患者肾上腺手术预后更好,更能从AVS获益25;而老年、长期高血压、无低钾血症病史、筛查和确诊试验可疑、肥胖、有明确高血压家族史及合并其他继发性高血压的患者则不太可能从AVS中获益23,因此需要规范和严格选择AVS的适应证及适用人群。（二）AVS操作路径国内外PA指南/共识均推荐从股静脉穿刺插管，经下腔静脉至双侧肾上腺静脉，
10、分别从肾上腺静脉和低于肾上腺静脉平面的下腔静脉处采血。但右侧肾上腺静脉较左侧细且短小，并直接汇入下腔静脉，多数患者的右侧肾上腺静脉和下腔静脉成锐角,且存在解剖变异26,是导致AVS右肾上腺静脉操作失败的主要原因，故指南推荐应由有经验的放射科医生进行操作。2016年中国医学科学院阜外医院心内科团队报道50例PA患者行肘正中静脉穿刺，经上腔静脉、右心房、下腔静脉进入肾上腺静脉取血术，双侧采血成功率右侧90%、左侧94%;认为经肘静脉行AVS安全可行,双侧采血成功率高,操作时间短,并发症少27,成功率优于经股静脉路径28,29o但目前为止均为单中心研究，例数较少，而经肘静脉至肾上腺静脉的路径较长，亦
11、有穿过心腔之风险，故应进行多中心大规模研究及通过多学科专家论证，目前亦无指南/共识推荐或建议使用该路径。此外,AVS采取双侧肾上腺静脉同步还是序贯采血，目前也没有统一标准。因双侧同步采血操作难度较大，故多数中心采用AVS序贯采血。建议两侧采血间隔时间应小于5min,并先行右肾上腺静脉插管30o有研究发现成功穿刺15min后再采血有助于减少因机体应激对结果的影响31o(三)是否应用ACTH肾上腺皮质激素分泌存在生理性波动及昼夜节律，而ACTH可刺激肾上腺血流和皮质醇分泌，减少因应激引起的ACTH依赖性皮质醇波动；提高选择指数(selectivityindex,SI)和AVS采血位置正确的可信度3
12、2L有学者提出，对用糖皮质激素治疗和非清晨时间行AVS的患者，应用ACTH是必要的33,且有研究发现ACTH刺激后20min内完成同步取血结果更可靠34o虽然高剂量ACTH可刺激正常肾上腺球状带细胞分泌醛固酮，可能掩盖APA的单侧高分泌结果35;也有的APA可能出现对ACTH的异常反应36,但目前多数中心仍选择应用ACTH刺激进行AVS。有的PA患者伴有高皮质醇血症,即醛固酮和皮质醇共分泌瘤,可因高皮质醇水平成为醛固酮的不准确校正因子而难以解释AVS结果,故有学者建议使用甲氧基肾上腺素（MN）代替皮质醇浓度来校正醛固酮测定值37o（四）AVS的结果解读SI即肾上腺静脉与外周血皮质醇浓度的比值，
13、是鉴别AVS插管是否成功的标志，在未用ACTH刺激时Sl值以23为切点、用ACTH刺激时则以35为切点判断插管是否成功4,38o侧别指数（IateraliZationindex,LI）指优势侧与非优势侧的肾上腺静脉醛固酮/皮质醇的差异，是用于判断肾上腺醛固酮优势分泌侧的指标，多采用24作为切点值，目前尚未获得公认的标准值39o我国2020年肾上腺静脉采血专家共识中推荐LI切点在ACTH刺激时为4,未用ACTH时为2,与国际认可的切点值相同15l21L对侧抑制指数（contralateralsuppressionindex,CSI）为非优势侧与外周血醛固酮/皮质醇的差异，用于确认是否非优势侧肾上
14、腺。如LI值越高，CSI值越低，提示单侧病变的可能性越大。CSI值还可用于单侧AVS插管失败时,如对侧CSI0.5则提示单侧病变的可能性。Strajina等40对150例PA患者应用CSI指数（外周血为下腔静脉）0.5预测对侧肾上腺病变，未导致不适当的肾上腺切除术，但CSI5.5并不能诊断同侧肾上腺病变。（五）AVS的放射性暴露风险德国4个医学中心分析19992017年行AVS的有效放射剂量effectivedose,ED）对658例患者的影响，结果显示不同中心的ED变异范围较大（0.1-636mSv）,以单中心最高ED中位数29mSv为例，此剂量相当于给患者做了1470次X线胸片检查，或为每
15、年环境中的放射性辐射量2.4mSv的12倍。这是首次发表不同研究中心AVS对PA患者放射性辐射量的系统性分析报告,该作者提出在考虑给患者做AVS时不仅应关注放射暴露的风险，还应建立和采用标准化操作流程以减少和防止患者接受不必要的放射性暴露41o有研究报道PA患者的肿瘤发生率为35.5%,恶性肿瘤发生率9.6%,而高血压对照组为6.0%;PA患者7.7%的恶曲中瘤为内分泌源性，13%为肾细胞癌42JO因高醛固酮水平可引起氧化应激导致细胞DNA损伤，而恶性肿瘤的患病率与高醛固酮水平呈正相关。放射性暴露与皮肤反应、DNA损伤和肿瘤的产生关系密切，故PA患者应减少不必要的放射性暴露41,420（六）A
16、VS的局限性及替代方法目前认为AVS有一定的局限性，包括高价格（国内AVS单次费用约4000-10000元1侵入性、非标准化、非重复性、仅是患者双侧肾上腺的自身对照而无正常值的参考区间、并发症风险、比CT扫描接受的辐射暴露更高，以及缺乏具有熟练操作人员的诊疗中心等。多项研究正在寻找更好的PA分型诊断方法，如肾上腺CT三维成像、放射性核素功能性成像、类固醇生物标记物、计算机模型等，试图替代AVSe1、放射性核素功能性成像：(1)单光子药物NP-59显像：需要服用地塞米松抑制正常肾上腺皮质，且对于直径3cm的肿瘤不敏感43;(2)正电子发射剂IIe美托咪酯-正电子发射计算机断层显像(PET)-CT:IlC-美托咪酯是有效的IlB-羟化酶及醛固酮合成酶抑制剂，研究报道II
