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1、2023信号转导和转录激活因子3相关高IgE综合征研究进展（全文）摘要高IgE综合征（HIES）是以血清IgE明显增高、湿疹、反复皮肤和肺部感染为主要特征的一组罕见原发免疫缺陷病，其中由信号转导和转录激活因子3（STAT3）显性失活突变引起的STAT3-HIES是目前报道最多的型别。该综合征引起广泛的固有和获得免疫缺陷及骨骼、结缔组织和血管功能缺陷，因此临床表现包括湿疹、葡萄球菌和真菌皮肤及肺部感染、脊柱侧凸和轻微创伤骨折及血管扭曲和动脉瘤。现就该综合征的各种临床表现和治疗策略的研究进展进行综述。关键词高IgE综合征；STAT3基因；临床表现高IgE综合征（HIES）是以血清IgE显著升高、湿
2、疹及反复感染为特征的一组罕见原发免疫缺陷病。HIES按遗传方式分为常染色体显性遗传HIES（AD-H正S）和常染色体隐性遗传HIES,其中AD-HIES最常见的是由信号转导与转录活化因子B（STAT3关变所致显性异常的STAT3-HIE41o由于STAT3在人类细胞的普遍表达，STAT3缺陷导致该综合征多系统的表现，包括皮炎、肺部疾病、血管病变及骨骼和结缔组织异常2-31现就STAT3-HIES的研究进展进行综述。1、STAT3基因突变与发病机制2007年首次确定STAT3基因突变为AD-HIES的致病原因之一。STAT3基因位于染色体17q21上，由24个外显子组成。编码形成的STAT3是由
3、770个氨基酸组成、大小为92kDa的蛋白质,包含6个结构域：N端结构域、螺旋-螺旋结构域、连接结构域、DNA结合结构域、SH2结构域和C端转录激活结构域。目前研究显示STAT3基因突变主要发生在DNA结合结构域和SH2结构域4oSTAT3是6种STAT蛋白之一,它们是多个信号通路的主要信号转导蛋白，许多细胞因子通过Janus激酶(JAK)/STAT途径传递信号5o研究证明，多种细胞因子如gp130细胞因子受体家族如STAT3的经典激活剂白细胞介素(IL)-61撰细胞因子、I型和型干扰素、IL-10、IL-12、IL-21和IL-23家族等6,通过与细胞表面受体结合激活STAT3,激活后的ST
4、AT3形成二聚体，进入细胞核与特定的DNA序列结合，促进靶基因的转录。一方面,STAT3激活后可上调多种细胞因子的表达,包括IL-6、IL-17、IL-22等促炎因子及IL-10、IL-26等抗炎因子。另一方面，STAT3的激活还可下调部分细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子(TNF)-xIL-12和YT扰素7o由于STAT3同时介导促炎因子与抗炎因子的表达，当STAT3失活时，机体将同时出现炎症反应抑制和过度炎症反应的表现。STAT3失活使得促炎因子表达下调,局部炎症反应抑制，因此患者皮肤金黄色葡萄球菌感染表现为冷脓肿；而部分抗炎因子表达下调则造成过度炎症反应，如肺部感染后的过度炎症反应而导致肺实
5、质损伤口,3O然而，STAT3在何种情况下促进炎症或抑制炎症的确切机制目前尚未完全明确。IL-10和IL-21激活STAT3可诱导B淋巴细胞分化为分泌抗体的记忆B淋巴细胞,因此,STAT3信号传导受损可能造成STAT3-HIES患者缺乏记忆B淋巴细胞，使得抗原特异性抗体缺乏8o另外IL-21在B淋巴细胞中通过STAT3信号通路介导对IgE的抑制作用,当STAT3通路受损时JL-21不能负调控B淋巴细胞内IgE的产生9,因此STAT3-HIES患者表现出特征性的外周血IgE水平升高。STAT3-HIES免疫缺陷的另一个标志性改变是辅助性T细胞17(Th17)应答显著降低，这是由于T淋巴细胞内ST
6、AT3失活使得CD4T淋巴细胞向Thl7分化失败8o由于ThI7分泌的IL-17是人体抗真菌感染的重要一环，Th17缺陷使得STAT3-HIES患者皮肤黏膜念珠菌病发病率增高且可发展为慢性10o同时Th17通过招募中性粒细胞及上调抗菌肽在宿主抗细菌防御中起重要作用，因此STAT3-H正S患者易出现反复细菌感染，特别是金黄色葡萄球菌7,1IjoIL-11通过激活STAT3诱导破骨细胞产生，因此STAT3-HIES患者因缺乏STAT3转导可出现卢页缝早闭、乳牙延迟脱落和多生牙12oSTAT3还可调节基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，从而促进细胞增殖、迁移和分化,并在血管生成、细胞凋亡和组织修复中发
7、挥作用。因此STAT3失活可导致MMPs表达下调，使得STAT3-HIES患者出现血管瘤、感染后肺部愈合不良及皮肤粗糙等血管生成及组织修复异常表现13OSTAT3-HIES具体的临床表型与分子机制的联系见表1202、STAT3-HIES的感染特征STAT3-HIES中细菌感染很常见，以金黄色葡萄球菌为主，主要影响皮肤和肺部。皮肤病感染通常始于新生儿丘疹脓疱疹,类似于新生儿座疮；50%的患在出生2周内出现脓疱、渗出脓液和结痂，进而发展为湿疹140慢性皮肤指膜念珠菌病多发生在指甲、口咽、食管和会阴部。70%的STAT3-HIES患者发生慢性黏膜皮肤感染，通常表现为口腔或生殖器鹅口疮或甲真菌病15o
8、特征性的冷脓肿常出现在幼儿早期，抗金黄色葡萄球菌治疗可有效控制冷脓肿，但易反复，需延长抗生素疗程。肺部感染是第2常见的部位，反复肺部感染也常出现在幼儿早期，主要致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌16o肺部感染的愈合不良易形成支气管扩张和肺大疱，而肺实质损伤使得机会感染，如非典型分歧杆菌、假单胞菌等感染增加，且由于机会菌感染会使得治疗难度加大、咯血风险增加，故这些慢性感染是STAT3-HIES患者的主要致死原因160肺部真菌感染，通常由曲霉菌引起，可表现为最常见的侵袭性曲霉菌病（IA慢性肺曲霉菌病（CPA厢变应性支气管肺曲霉菌病（ABPAJ15o极少数情况下，卡氏肺抱子虫可作为肺部
9、感染首次发作的病原17O3、STAT3-HIES的非免疫学特征STAT3-HIES患者有多系统的非免疫性表现，特征性面容多出现在青春期，表现为前额突出、宽鼻梁、面部不对称、眼窝深陷、双侧外眦眼距增宽和毛孔粗大；高腭弓和乳牙脱落延迟也较常见，其他骨骼异常表现包括关节过伸、脊柱侧弯、易骨折和骨质疏松18o随着年龄增长，STAT3-H正S患者常见退行性关节炎，可能继发于过度伸展的关节和异常的组织重塑,在相对年轻的年龄段可能需进行关节置换和脊柱稳定手术19o血管异常包括动脉瘤、中等大小动脉的扩张和弯曲，可发生于冠状动脉和脑动脉20,导致心肌梗死、蛛网膜下出血和肠道出血。中枢神经系统异常多表现在影像学上
10、,多数STAT3突变患者在颅脑磁共振成像中表现为无症状的局灶白质增强，其外观类似小血管疾病21OI型Chiari畸形和卢页缝早闭在STAT3-HIES患者中发病率较高,但一般无需手术干预211一项大型队列研究发现，60%的STAT3-HIES患者有1种或多种消化道症状，其中胃食管反流和吞咽困难最常见14Jo另外,STAT3-H正S患者的恶性肿瘤风险增加，特别是非霍奇金淋巴瘤2204实验室检查与诊断STAT3-HIES最常见的实验室结果为血清IgE水平显著增高，可达2106IU/L以上，但随年龄增长有降低趋势,甚至正常，需特别提到的是，IgE水平与病情严重程度无相关性14血常规中全血细胞计数多为
11、正常，但有可能出现中性粒细胞相对缺乏。STAT3-HIES患者感染时白细胞升高并不明显，但90%以上的患者存在嗜酸性粒细胞增多23o虽然血清IgG和IgM多正常，血清IgA正常或稍有降低，但实际上抗原特异性抗体反应可能已受损。淋巴细胞计数通常表现为记忆T和B淋巴细胞减少Jh17明显减少，可作为诊断依据之一24o美国国家卫生研究院(NIH)根据临床表现及实验室检查设计了有效的HlES诊断评分系统(NlH-HlES)得分40分基本可明确AD-H正S的诊断，20-40分的患者进行随访观察以获得更多的数据,106IU/L同时NIH-HlES诊断评分系统得分30分（反复肺炎、新生儿皮疹、病理性骨折、特征
12、性面容和高腭弓）；（2）初诊除有上述特征外还有TM7缺乏或HIES家族史（3廉诊以上所有特征再加上STAT3基因显性负性杂合突变。5、治疗与预后STAT3-HIES主要治疗目标为预防和控制感染。早期诊断并在严重并发症出现前实施预防性抗感染治疗，可显著提高患者的生活质量和寿命。由于STAT3-HIES患者可能缺乏感染的典型体征，因此详细询问病史、细致的体格检查和相关影像学检查对于制定积极有效的治疗方案非常重要。金黄色葡萄球菌的预防性治疗（如复方磺胺甲嗯嘤）可有效减少肺脓肿的发生，从而减少肺实质的损伤，且可预防皮肤感染7o另外，外用抗菌液，如稀释的漂白剂可显著改善皮肤感染14o抗真菌预防治疗对患有
13、慢性或复发性念珠菌感染（如甲真菌病）的STAT3-HIES患者有一定帮助。有肺部霉菌定植或霉菌感染证据的患者应使用具有抗霉菌活性的抗真菌药物治疗，如伏立康嘤、伊曲康嘤等。如已形成肺大疱或支气管扩张，则需长期给予抗霉菌活性的抗真菌药物3,如泊沙康嘤，可有效减少真菌感染的发生。对于形成广泛支气管扩张或肺大疱的STAT3-HIES患者应加强气道管理,如清理气道分泌物16,必要时可进行外科手术，但术后并发症的发生率很高(50%),最常见的为支气管胸膜屡的形成，且几乎一半的患者可能会形成脓胸28Jo需特别注意的是，咯血是此类患者死亡的重要原因。如出现咯血,应积极给予抗菌治疗,并避免吸入刺激性药物；如咯血量大，还可能需支气管动脉栓塞或外科手术切除16o另外，对有特异性抗原抗体缺乏的STAT3-HIES患者可给予替代剂量的免疫球蛋白预防治疗，可降低肺部感染的发生率14-15o由于STAT3-HIES患者的一些疾病表现是非造血来源的，造血干细胞移植(HSCT)在STAT3-H正S患者中的应用存在争议14,29o据报道有7例患者通过HSCT获得了满意的免疫重建且肺部和皮肤病症状改善30L从免疫学角度来看，这7例患者血清IgE水平下降，Th17数量正常，表明采用HSCT来纠正STAT3-HIES患者的免疫缺陷是可能的，但尚不清楚HSCT对于该病患者结缔组织病和血管病变等非造血来源表现的影响31o
