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1、2023局部复发直肠癌的新辅助治疗（完整版）摘要随着医疗科技和手术方式的进步，直肠癌术后局部复发不再是外科手术的禁忌证，根治性切除后患者仍可获得良好的生存预后。但由于局部复发直肠癌（LRRC）RO切除率不高、远期生存有待改善，单纯手术切除并不适用于多数此类患者，且多脏器切除术后患者体弱、耐受性较差，接受辅助化/放疗机会不多，因此越来越多的学者关注LRRC的新辅助治疗,以期提高RO切除和改善远期效果。本文概述了LRRC新辅助治疗及其适应证、新辅助治疗联合腹腔热灌注治疗等的研究进展。一、局部复发直肠癌的定义及分型LRRC是指在对原发直肠癌行根治性治疗后，术野出现与原发性肿瘤生物相似度高的病灶，伴/
2、不伴远处转移。大多数患者会出现顽固性盆腔疼痛、里急后重、出血、肠梗阻、局部感染、低生活质量等严重症状和并发症。手术治疗仍是可切除性LRRC的首选治疗方案，目前临床上常用的LeedS与MSKCC5的LRRC分型系统也是基于对肿瘤的可切除性和预后的预测，其中MSKCC系统包括中央型（癌细胞仅累及吻合口、直肠系膜、直肠旁组织、会阴）、后向型（癌细胞累及能骨和/或尾骨和/或t氐前筋膜侧向型（癌细胞累及骨盆壁软组织和/或侧方骨性结构前向型（癌细胞累及泌尿生殖系统和/或耻骨）,Leeds分型中则是将MSKCC分型中前向复发的情况归至中央型复发。此外梅奥诊所6、Lamada7x米兰癌症中心（NCIM）8等也
3、提出了相应的分型系统，这些分型彼此不同。种类繁多的分型系统说明均有其不足之处，目前仍缺少一个广泛采用的、有说服力的分类体系，各中心的治疗方案制定也多是取决于单中心的经验。Sorrentin。等9通过分析米兰癌症中心152例LRRC患者的RO/+切除情况对现有9种LRRC分型系统的优劣性进行了比较（表1）,所有分型的吻合口复发都被证明与RO切除相关，除此之外，NCIM分型系统中还有2个亚型（S2b,S3）与R+切除显著相关，多于其他分型系统，因此作者认为这是对RO切除最佳的分型系统，但该结果是基于米兰癌症中心的LRRC患者数据得出的，仍需进一步的研究检验该系统的效能。表1与R+切除显著相关的分型
4、分型系统R+OR95%i7AiPiliPShen分型系统110】吻合匚周围10%0.090.01-0.760.027Mayo彼球I62处肿脩侵犯69.7%2.681.17-6.110.019MSKCC5前向坦67.3%2.661.305420.007Waneb。分型系统（11ITR472.5%3.391.54-7.450.002NClM8S2b76.5%3.501.0911.30.04S369.4%2.701.22-6.000.01注：TR4:前向器官/舐前组织受累；S2b:S12水平舐骨受累；S3:盆腔侧壁受累二、新辅助治疗根治性手术是LRRC的主要治疗方法，遗憾的是由于术野解剖的破坏以及复
5、发肿瘤常粘附或侵袭盆腔中下段器官,大多数LRRC无法实现肿瘤的RO切除，或者手术后伴有高复发率。因此为了增加达到根治性切除的机会，许多中心认为新辅助治疗应尽可能的应用于LRRC的综合治疗中。目前有三种新辅助治疗的方案在循证医学上得到一定支持，包括新辅助放疗(neoadjuvantradiotherapy,nRT)、新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiotherapy,nCRT)以及全程新辅助放化疗(totalneoadjuvanttherapy,TNTnRT是患者在5天内每天接受5Gy照射然后在12周内接受手术治疗，整个过程中不包括化疗。其目的是在术前对复发部位周围进行照射，
6、缩小肿瘤以及消灭微小转移灶。该治疗方案已在特定的原发性直肠癌(距离肛缘12Cm以及T3N0-2M0)中被证实在3年局部复发、总生存期及晚期毒性等方面不劣于传统的长程放化疗12。但尚无研究报道普通射线nRT在LRRC中的应用情况,特别是在放射治疗已被普遍应用于原发性直肠癌的治疗时，剂量限制下的单纯放射治疗可能不能达到期望的疗效，因此其常作为一种姑息性治疗，或当原发性直肠癌未接受放疗时使用。重离子治疗(carbonionradiotherapy,CIRT)因其独特的布拉格峰，可以降低非肿瘤组织区域的辐射剂量,已成为LRRC治疗的一个热点。Chung等13将接受盆腔重离子再照射和X射线再照射的LRR
7、C患者进行对比，发现QRT有着更好的局部复发控制HR0.17z95%CI0.05-0.51,P=0.002总生存期(HR:0.30,95%CI:0.13-0.68,P=0.004)及较低的严重晚期毒性发生率(HR:0.15,95%CI:0.3-0.69,P=OO51nCRT是给予患者共45Gy/50.4Gy(1.8Gy/次)同时予以基于氟尿嚓咤的放射增敏化疗(如口服卡培他滨、5-氟尿Il密陡伴/不伴亚叶酸钙I作为原发性进展期直肠癌的标准治疗已经被广泛认可14,其提高了局部控制率以及为器官的保留提供了可能性。Lowy等15在对局部晚期盆腔复发的结直肠癌患者的期研究中发现CRT可以通过杀灭肿瘤细胞
8、来提高手术的成功率。Harri等16回顾性研究了五个中心的533例LRRC患者,发现nCRT可以显著提高患者的5年肿瘤DSSoOgawa等17则将关注点放在需要进行后入路联合既骨切除的LRRC患者，他们发现以氟尿口密咤为基础的nCRT可显著提高5年的无复发生存期(nCRTvs.no-nCRT:24.4%vs.0%,P=0.02),但在总生存期方面未见显著优势(nCRTvs.no-nCRT:46.6%vs.29.3%,P=0.12)z单因素分析同样提示nCRT有利于减少术后局部复发(P=0.01%但在一份包含27个中心l1184例LRRC患者大样本研究结果提示614(51.9%)例行新辅助治疗的
9、患者(其中75.4%接受nCRT,8.8%接受nRT,9.9%接受新辅助化疗)有着更高的术后并发症发生率(OR:1.53,95%CI:1.19-1.97,P0.001再入院率(OR:2.33,95%CI:1.18-4.52,P=0.013)及再次放射治疗概率(OR:2.12,95%CI:1.17-3.83,率0.012),同时显示新辅助治疗并未改善患者的RO切除率，认为这可能和新辅助治疗带来的纤维化和手术平面扭曲有关，因此他们建议对于RO切除概率高的LRRC患者(如中央型LRRC)不接受新辅助治疗，直接行根治术18。该研究结果与其他研究的结论相悖，这可能与新辅助治疗策略等无法获得的详细信息有关
10、。因此目前仍需要更高级别的证据来辨明新辅助治疗在LRRC中的有效性及安全性。同时临床中还需要注意再放射带来的毒性累积，但在Valentini等19的里程碑式的前瞻性研究结果提示超分割方案(每日2次，每次120CGy,总剂量40Gy)下的再放射治疗急性不良反应发生率较低，晚期并发症发生率(7/59)可被接受,且在nCRT后行RO切除的队列中，2/3的患者总生存期超过5年。相似的结果在另一项早期的前瞻性研究中得到了应证20。近期Sorrentino团队21的研究再次证实了再放射情况下的nCRT联合根治性切除能为LRRC患者带来最好的生存获益，但在他们的研究中发现nCRT并未提升手术的RO切除率(n
11、CRTvs.no-nCRT:51.0%vs.47.6%),作者认为新辅助治疗在缩小肿瘤体积和可切除性的优势被抵消可能与被再次放疗后强烈的纤维化导致的手术平面扭曲有关，这可能增加了显微镜下残留病变的风险。此外，在另一项比较瑞典和荷兰两家针对LRRC治疗方案不同的三级转诊中心的研究发现，常规不使用术前新辅助治疗的转诊中心相较于常规使用术前新辅助治疗的转诊中心有着更高的RO切除率(76.2%vs.61.4%,P=0.004),作者认为这可能与不使用新辅助治疗的转诊中心有着更大手术切除范围有关，而行新辅助治疗降期后，缩小的手术范围可能会导致R+切除率22。使肿瘤降期是新辅助治疗的目标，但显著的肿瘤降期
12、可能会导致出现无法切除的显微镜下的肿瘤沉积，进而导致较低的RO切除率。虽然在上述两篇研究中新辅助治疗仍然带来了显著的局部控制率及总生存期，但是新辅助治疗后的手术范围仍有待进一步探讨。目前荷兰及瑞典的两家医院均改变了现行的诊疗方案，新辅助治疗成了两家医院的标准治疗方案，手术范围则由新辅助治疗前影像学结果决定。TNT是一种新的多模式治疗策略，希望通过在术前予以放疗和全身剂量化疗来强化新辅助治疗的效果。TNT的提出是建立在多种条件之下的，首先是尽管辅助化疗属于局部进展期直肠癌的标准治疗方案，但在一些研究中表明，如果患者得到新辅助治疗联合高质量的手术切除，辅助化疗并未体现出更佳的生存预后23,而TNT
13、将全部化疗提前至手术前可以让患者对化疗有更好的依从性以及更早期有效的消灭微小转移灶。此外，Erlandsson等24的研究表明放疗导致的肿瘤消退具有时间依赖效应，而放疗与手术间隔时间为化疗提供了给药时间。但也有研究认为标准CRT联合高质量手术治疗具有较好的疗效，如果将所有术后化疗移至手术之前,可能会带来不必要的化疗相关并发症25。而近期PAPlDO26和PRODlGE27两项大型多中心的In期临床研究结果均提示相较于nCRTzTNT可以改善期高危和I期直肠癌患者的生存预后,这使得TNT更加受到临床医师的青睐。由于nCRT联合手术治疗LRRC后，仍然只有60%的患者获得了RO切除28,因此一些研
14、究也在讨论TNT引入LRRc治疗的可行性。Voogt等29回顾性分析了132例LRRC患者，这些患者接受了3个周期CAP0X/4个周期FOLFoX方案作为诱导化疗后行放化疗(无既往放疗史：45Gy-50Gy,分25次；有既往放疗史：30Gy30.6Gy,分1517次。同期化疗为卡培他滨825mgm2,2次/天),部分对诱导化疗反应良好的患者会考虑在加上12周期的CAPOX/FOLFOX巩固化疗。该研究结果提示17%的患者出现了病理学完全缓解(PathOIOgiCcompleteresponse,pCR)z这些患者的3年OS高达92%,优于仅接受nCRT的LRRC患者。此外该研究报道了63%的R
15、O切除率，与仅接受nCRT的RO切除率相近，但作者指出该研究中有21%的患者在初次分期时被认为是不可切除的。而在术后并发症方面，该研究报道了31%的患者出现严重术后并发症(ClavienDindo3),仅有1例因拒绝进一步治疗于术后30天内死亡这与目前nCRT带来的术后并发症发生率类似30。尽管已有研究认为诱导化疗可改善患者的肿瘤学结局且有可接受的术后并发症，但诱导化疗带来的放化疗相关毒性及延长的新辅助治疗时间带来的疾病进展风险仍不可忽视。PelVEXII试验31正在组织一项多中心、随机的I期研究，旨在进一步探讨诱导化疗为LRRC带来的益处,其主要终点为RO切除率，结果值得期待。三、新辅助治疗
16、的适应证LRRC是一种异质性较高的疾病，目前一些团队希望根据复发部位的差异以及对新辅助治疗的反应差异，筛选出最需要新辅助治疗的人群。Sorrentino等21根据NCIM分型将患者进行分类,他们发现nCRT并不影响Sla和SIb型LRRC的术后无疾病生存期(diseasefreesurvival,DFS),而S1c(P=0.029)和S2(P=0.004)型LRRC在行nCRT后DFS显著改善，这可能与中央复发型LRRC可切除性高，局部控制率高相关，nCRT并不能提高该类LRRC的局部控制情况，甚至带来放化疗相关不良反应，而侧方复发或累及器官等局部控制情况差时，nCRT的作用不可忽视。新辅助治疗耐药是一个棘手
