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1、2023新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识(全文)为进一步规范新生儿高氨血症的诊断与治疗，中华医学会儿科学分会新生儿学组青年委员会基于国内外临床证据，结合临床实践经验，制定了该专家共识，对新生儿高氨血症的诊断和治疗提出了18条推荐意见。摘要新生儿高氨血症是一种发生于新生儿期的氨代谢紊乱，以血液中氨的异常积累、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。由于其发病率较低，且临床表现缺乏特异性，易造成误诊、漏诊。为进一步规范新生儿高氨血症的诊断与治疗，中华医学会儿科学分会新生儿学组青年委员会基于国内外临床证据，结合临床实践经验，制定了该专家共识，对新生儿高氨血症的诊断和治疗提出了18条推荐意见。关
2、键词：高氨血症；诊断；治疗；专家共识；新生儿正文新生儿高氨血症是以血液中氨的异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的代谢障碍综合征，主要见于尿素循环障碍(ureacycledisorderjUCD)z或继发于严重肝病、有机酸血症、多种竣化酶缺陷等11L氨是一种神经毒性物质，血氨过高可造成不可逆的神经损伤，甚至死亡2。由于其发病率较低，且临床表现缺乏特异性，易造成误诊、漏诊部分患儿直到临床死亡尚不能获得正确而及时的诊治。目前，国内外还没有新生儿高氨血症诊治相关的共识或指南。由于我国各地区医疗水平存在差异，对新生儿高氨血症诊治及危害的重视度亦不统一，导致不同医疗机构对新生儿高氨血症的管理缺乏同质
3、化,高氨血症的新生儿结局也存在较大差异。为此，中华医学会儿科学分会新生儿学组青年委员会成立了新生儿高氨血症临床诊疗规范专家组广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合临床实践经验制定了本共识。本共识目标人群为高氨血症的新生儿，使用人群为新生儿科医护人员，目的是进一步规范新生儿高氨血症的诊断与治疗。本共识起草过程中参考了研究对象、干预措施、对照、结局(participant,intervention,comparisonandoutcome,PICO),原则，以及国内共识制订经验、国际通用的共识制订流程与等级标准。本共识检索的数据库包括：PUbMed、TheCochraneL
4、ibraryxEmbasex中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库。指南相关资源包括：中华医学知识库、澳大利亚临床实践指南平台、加拿大医学临床实践指南信息库等。文献检索截止时间为2022年7月1日。本共识采用证据推荐分级的评估、制订与评价(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法,对国内外相关文献根据证据质量和推荐意见的推荐强度进行分级13(表1本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(http:/guidelines-1GRADE证据质与推荐强度分级第类别描述证据质状高进一步研究不太可帐改变对
5、效果估计值的信心中进一步研究可能对效果估计值的信心产生正要影响,并可能会改变效果估计值低进一步研究很彳i可能对效果估计他的信心产生近要影响.并很可能会改变效果估计值极低非常缺乏劝效果估计值的信心推荐强度强干债措施明H利大r弊或弊大于利弱证据质址无论高低均显示利弊相当GPS璃于非H接证据或专家意见或临床经验形成的推柞:GPS高质址临床实践声明1共识的相关定义与诊断标准(1)新生儿高氨血症的定义与诊断标准：一种以血氨水平升高导致的临床综合征，表现为肌张力减退、惊厥、呕吐和其他神经系统异常变化等2，4-6。正常血氨水平随年龄不同而变化，对于每个年龄组的正常上限，尚未完全达成共识。目前一般认为，新生儿
6、高氨血症诊断标准为血氨100molL7-8(molL=1.703gdL)o(2)高氨血症脑病：持续升高的血氨具有急性或慢性神经毒性，导致患儿出现严重的神经精神障碍，包括反应低下、惊厥、意识障碍等【2,4-5,9-11(3)高氨血症危象：由于血氨显著升高引起的病情急剧恶化，出现严重的多脏器功能衰竭和内环境紊乱,可表现为气促、呼吸窘迫、呼吸性碱中毒、低体温或发热、肝大，甚至出现脑水肿、惊厥、意识障碍等严重情况12,“J，MJ。2新生儿高氨血症的病因学按照病因学，新生儿高氨血症可分为3类：先天遗传性高氨血症、新生儿暂时性高氨血症(transienthyperammonemiaofthenewborn
7、,THAN)和新生儿继发性高氨血症。2.1先天遗传性高氨血症依据对尿素循环影响的不同，将先天遗传性高氨血症分成2类，均为遗传性代谢缺陷(inbornerrorofmetabolism,IEM)O一类为原发性高氨血症，是由尿素循环中所需6种酶的缺乏和2种跨膜转运载体缺陷导致的高氨血症；另一类为其他先天代谢性疾病继发性高氨血症，是由于尿素循环以外的代谢异常，使体内一些化合物蓄积，对尿素循环中的酶产生抑制作用，或者使尿素循环所需代谢底物缺乏,从而影响尿素循环所引起的高氨血症导致原发性高氨血症的IEM包括3大类。(1)尿素循环酶缺乏：尿素循环包括6种酶，任何一种缺乏均可引起UCD,导致高氨血症。这6种
8、酶缺乏所致的疾病为：鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithinetranscarboxylasedeficiency,OTCD)、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症(N-acetylglutamatesynthasedeficiency)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(carbamoylphosphatesynthetase1deficiency)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏症(argininesuccinatesynthetasedeficiency)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏症(argininesuccinatelyasedeficiency)、精氨酸酶1缺乏症(argininase1deficien
9、cy)o其中OTCD是UCD中最为常见的一种严重类型，占总UCD患者发病率的2/3113,且为X连锁遗传,其他5种均为常染色体隐性遗传Wo每种酶缺陷所导致体内代谢产物的堆积或缺乏不同为临床鉴别诊断提供依据。(2)高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征：由转运载体0RNT1缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。(3)Citrin缺陷病：由SZC25473基因突变导致转运载体Citrin功能缺陷所致。2.1.2导致继发性高氨血症的IEM包括3大类。(1)抑制尿素循环酶活性的疾病：常见的引起尿素循环酶抑制的正M为有机酸血症，包括丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症，均为常
10、染色体隐性遗传性疾病。这些疾病的代谢物异常堆积抑制N-乙酰谷氨酸合成酶和氨基酰磷酸合成酶1,导致高氨血症。（2）导致尿素循环代谢底物缺乏的疾病：赖氨酸尿性蛋白质不耐受：是SNUZ47基因突变导致的一种常染色体隐性遗传氨基酸尿症115】。胰岛素过度分泌-高氨血症综合征：是由编码线粒体谷氨酸脱氢酶的G/UO7基因突变引起的一种罕见遗传性疾病【16口比咯琳-5-竣酸合成酶缺乏症：1-口比咯琳-5-竣酸合成酶催化谷氨酸生成L-谷氨酸-半缩醛，是鸟氨酸和脯氨酸生物合成的关键步骤。该酶缺乏时鸟氨酸生成减少，使瓜氨酸和精氨酸合成减少，最终导致UCD17。（3）导致乙酰辅酶合成减少的疾病：多种IEM,如脂肪酸
11、氧化酶缺乏、肉碱循环缺陷和丙酮酸脱氢酶复合体缺陷等均会使乙酰辅酶A产生减少，从而影响N-乙酰谷氨酸的合成，导致氨基酰磷酸合成酶1活性降低，使氨基甲酰磷酸合成减少【8】。2.2Thanthan是一种病因不明，可能为非遗传性的高氨血症疾病。1978年BaIIard等18首次报道5例重度THAN。该病多出现于胎龄较大早产儿（平均胎龄36周），有时亦称早产儿一过性高氨血症。有研究发现，伴发THAN的早产儿病死率可达6.2%,高氨血症可对早产儿的生命造成较大伤害19。早产儿THAN与尿素循环中的酶不成熟、有机酸血症、赖氨酸代谢缺陷、肝病、胃肠外营养有关，如补液量少、静脉供给热卡不足，更易发生严重高氨血症
12、【2。】。THAN高危因素可能与多种因素有关,具体病因不明。VanGeet等21】研究发现THAN与门脉系统中存在短暂的血小板活化相关；Tuchman等22认为THAN是由于血液从肝门脉系统进入体循环，氨清除不足而引起的血管并发症。感染、缺血缺氧、休克、溶血等与早产儿THAN相关，其中严重感染可引起严重THAN,可能与感染引起分解代谢增加相关【23。无论什么原因引起THAN,血氨升高根本原因是由于血氨产生增加和排出减少。THAN多见于较大早产儿，生后24h内出现呼吸窘迫，48h内出现惊厥、昏迷。THAN临床表现与新生儿期尿素循环酶活性缺陷的患儿相似，但THAN患儿出生体重越低,胎龄越小，血氨水
13、平则越高，呼吸窘迫也更常见。有报道显示THAN也可以发生在足月新生儿，特别是窒息新生儿【6】。THAN患儿在不接受药物治疗时可耐受正常饮食，并且无高氨血症的长期神经系统损害风险。THAN患儿血氨轻度升高（血氨为100200molL）可无神经系统异常表现，血氨重度升高（血氨400molL）可出现神经系统异常，但经积极治疗多数患儿神经系统预后良好18。2.3新生儿继发性高氨血症新生儿继发性血氨增高多见于单纯疱疹病毒宫内感染、细菌感染、炎症性肝病、中毒性肝病、急性肝衰竭、药物性肝损害、胆道闭锁及严重肾功能不良，以及严重全身疾病如休克、弥散性血管内凝血等，其严重性与原发疾病有关124】。3新生儿高氨血
14、症的发病机制（包括代谢危象）人体内氨主要有3种来源，包括各组织器官中氨基酸及胺分解产生的氨、肠道吸收的氨及肾小管上皮细胞分泌的氨25-26。其发病机制包括以下3个方面（图1）：（1）体内氨的产生增多，如上消化道出血、肝功能障碍、胃肠道疾病等使肠道产氨增加，产生眠酶的细菌感染、血液肿瘤学疾病、器官移植和蛋白质分解代谢增加等，引起体内产氨增加。（2）体内氨的清除不足。肝脏和肾脏是体内氨解毒的主要器官，如发生IEM所致UCDx部分有机酸代谢病和线粒体疾病、输尿管乙状结肠造口术、门体分流术等16,27-28,引起氨的清除不足。（3）肝外因素,包括肾脏疾病使谷氨酰胺合成酶缺陷、使用碳酸酊酶抑制剂、肌肉腺
15、昔酸分解代谢增强，也导致产氨增多。氨的神经毒性和代谢危象9,25,27,29-31:氨对神经系统与肝脏均有很强的毒性。氨主要通过扩散方式入脑，其脑毒性主要与高氨血症的持续时间和水平有关。大脑中的氨通过合成谷氨酰胺以达到解毒的目的。谷氨酰胺是由1分子的Ct-酮戊二酸结合2分子的氨所形成。当血氨浓度明显增高时，大脑中的-酮戊二酸被大量消耗而形成谷氨酰胺。CC-酮戊二酸是三竣酸循环重要的中间产物，其缺乏会导致三竣酸循环障碍，从而使神经系统能量代谢出现障碍。同时，谷氨酰胺在脑细胞内大量累积，渗透浓度增高，细胞水肿，从而导致脑水肿，主要表现为拒食、呕吐、体重减轻、呼吸急促、嗜睡、肌张力低下等，严重时会引起抽搐或惊厥发作、高颅压、脑疝等，并最终导致死亡。同时氨对全身其他脏器，包括肌肉、血管、肾脏、肺部等均有一定的有害影响32。图1高氨血症的发病机制示意图XAC、乙僦谷荻酸；VAGS、乙献谷诋酸合成脚；CPS额中Iftq酸合或的：OTCIASS死氨酸代跣珀酸介或防：SI.精气酸代玳珀酸裂髀摩：R；1精氨酸IWI；ORNT4UW瓜飒酸转运被体：irin大冬（假/谷（M转达被体：GS：谷秋他胺合或解4新生儿高氨血症的临床表现和实验室检查高氨血症多见于UCDx有机酸血症、氨基酸代谢障碍和脂肪酸氧化障碍，在线粒体病或伴肝功能障碍时偶见血氨轻度升高。部分早产儿、低
