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1、2023肿瘤部位的适应性免疫耐受：机制与治疗机会（全文）今下午讲了一场基于肿瘤疾病特征认知与双抗研发赛道的三次跨越，精准与广谱的矛与盾内容做的幻灯，从大的人类对肿瘤认知的几个阶段的宏观背景下去细数抗体技术的优化及靶点选择的合理，与会的有位专家对于靶点如数家珍，且通用名都能一字不差，分类也及其精准，有些概念性的东西，我还是不牢靠，今晚，也翻译篇陈列平的最新综述内容，持续夯实基础。之所以选择解读有关肿瘤免疫抵抗的文献，也是今天在讲到PD-1.PD-LkCTLA-4的细胞表面调控机制再回溯时，内心的最大感受是人体应该是个处女座，有着非常大的强迫症。抗原刺激下会激活T细胞，但T细胞的过度激活又害怕造成
2、正常器官和组织的损伤，遂在T细胞活化后48h内高度表达CTLA-4,实现免疫刹车的作用，但又害怕过度抑制，阻碍T细胞免疫功能的表达，遂将CTLA-4的分泌过程设计为内部精细的动态调控机制，可被内吞分解，也可被内吞保护起来再返回到细胞膜上。PDlPD-L1xCTLA-4的调控机制人体的免疫调控机制是如此的精妙，但细节越多越容易被肿瘤细胞找到逃逸的机会点，这就是肿瘤难以根治的重要原因。那肿瘤的免疫抵抗又是怎样的精妙过程呢？适应性免疫耐受(AlR)人体的免疫系统能够识别、应答和清除肿瘤细胞。但在肿瘤的进展阶段，会衍生出非常多的细胞和分子机制，特别是在肿瘤发生部位，针对免疫微环境产生的适应性变化，最终
3、导致可以应对免疫系统的攻击。这些机制，可以统称为适应性免疫耐受(AdaPtiVeImmuneResistance,AIR)。AlR是肿瘤细胞经历长期适应并能够多样化应对的结果，导致不同甚至相同病理类型的人类肿瘤具有显著的异质性，为肿瘤的治疗带来极大的困难。第一个被明确定义并经验证的AlR是PD-Ll,即PD-1的同源配体。也是基于PD-1/PD-L1的免疫阻断假说形成了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，并改写了肿瘤治疗的格局。平均而言，25%的实体瘤患者和40-60%的某些淋巴瘤患者对当前的抗PD治疗有反应。然而，客观应答率(ORR)在不同类型的癌症中差异很大。例如，在Merkel细胞癌和晚期
4、黑色素瘤中，帕博利珠单抗的ORR分别为56%和45%,但在晚期NSCLC中约为20%,在胃食管交界癌中仅为16%o对黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)和肺癌的长期生存研究表明，5年生存率与较好的ORR直接相关，因此，在进行治疗前准确识别患者是否能够从免疫治疗中获益是十分重要的。但单独检测肿瘤细胞或肿瘤组织样本中免疫细胞上的PD-L1的表达，在既往的研究中表明，过高估计了能够从抗PD治疗中获益的患者数量。该检测方法已被FDA批准为抗PD治疗试验的进入标准，如使用抗PD-L1抗体SP142（VENTANA试验）或22C3（DAKO试验）的免疫组织化学试验。基于AIR机制，理论上，抗PD治疗应该仅对TME
5、中表达PD-L1且肿瘤被PD1+T细胞（尤其是CD8+T细胞）浸润的患者有效。这一基于机制的预测，尽管尚未广泛测试，但正在获得临床研究的支持。抗PD治疗的耐药性取决于肿瘤免疫微环境的类型根据PD-L1的表达和肿瘤活检样本中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL粕存在，已经确定了四种不同的肿瘤免疫微环境（TIME）类型，对潜在的适应性免疫抵抗（AIR）机制和免疫治疗具有潜在指导意义。四种类型分别为:PD-L1-TIL-（I型）；PD-L1+/TIL+（型）;PD-L1-TIL+（In型）；PD-L1+/TIL-（IV型）。理论上，I型、Iu型和IV型可以通过不同的策略转化为II型肿瘤，与抗PD治疗形成协同抗肿
6、瘤作用。Iabte11Summaryoftypesoftumournmunemicroenvironmentindifferenttypesofcancer1CanccrtypeTyPCl(n)TypeIII()TypelV(n)TyPCH(n)SpecimentypeFixationmethodPDLltntibodyclone(manufacturer)Urothdialcancer7110910SiMgkalspecimenFFPESHlGastriccancer40241422SurgkatspecimenFFPEE1L3N(CellSignallingTechnology)Oesop
7、hagealcancer3053413SurgicalspecimenFFPEE1L3N(CllSignallingTechnology)HER2,breastcancer16121161BeopsysampleFFPEVENTANASP263(Roche)NSCLC22172833SurgkJlspecimenFFPEab23M82(Abeam)NsCLC1550233StrgkalspecimenFFPE22C3(MerckCa)Advancedhypopharyngealsquamouscellcarcinoma35341516SurgkalspecimenFFPED3(CellSign
8、allingTechnology)Triplenegativebrctcancer38301517SurgicalspecimenFFPED3(CellSignalingIechnology)Breasicancef652726SurgicalspecimenFFPESP142(SpringBioscience)Melanoma4417138SurgicalspecimenFFPESHlNSCLC(hoctl+cohort2)4737610NAFFPEE1L3N(CellSignallingTechnology)NSCLC(cohort1+cohort2)46271016NAFFPESHlCo
9、lorcctolcancer27134614SurgmspecimenFFPEMIH1(ei5cncc;IhermoFishcrScientific)FFPEJormdIiofixedPerdffirvembedded:n.numberfrlyd:NA.notvlabte:HSCLC.non-smeU-cellIun9CenCe匚PDLl.PrOgremEedcedeath1l9Mii.不同类型癌症中肿瘤免疫微环境类型概述一抗PD联合治疗探索免疫联合方案，也是当前肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂研发的热点，即联合其他的治疗策略进行联合治疗探索肿瘤的治疗效果。但既往的一些临床联合研究探索，缺
10、乏机制的研究，导致很多联合方案并没展现出较好的应用潜力，极大的浪费了医疗资源。因此，确定肿瘤部位的AIR机制，探寻合理的联合治疗方案，能够有效减少盲目的联合试验探索。Table21Representativecombinationtrialswithanti-PDtherapyCancertypeTherepy(firstline)Trial(phaseIN)ORRPFS(months)OSGrade3/4toxicityMetasteticNSCLC(notargecablemucabons)RembcolinKnabchemotherapyvsplacebochemotherapyKEYN
11、OTEn的(REE叩47,6%vsl8J9%8.8vs4.912months:69.2%v494%672%vs653%AdvancedrenalcellcarcinomaNfvolumebtipilimumabvsSunitinibCheckMate214(ReFSBet)42%vs27%1L6vs8.430months:60%vs47%46%vs63%AdVQnCCdtriplenegativebreastAtczolizumabtnabPaclitaxclvsIMpassionBO(REf=SuuioJ56%vs45J%7.2vsS,S213monthsvs17j6months48.7%v
12、s422%cancernb-paclitaxelUnresectableStagelllandIVmcbnomaNNoIumabalonevsniolumbipilimumabv$IpilimumabCheckMate067(REFS310t)45%(NIVO)vs58%(NfVOIPI)vi19%(IPI)6.0(NFVO)vs11.5(NrVoAPI)vs29(IPr)60months:44%(NIVO)vs52%(NIVO+IPI)v$26%(IPI)23%(NfVO)vs59%(MVOIPI)vs28%(IPt)MctdstdtknsquamousNSCLCABCPvsBCPIMpow
13、erlSO(F.4635%(ABCP)versus48%(BCH&3(ABCP)VS&8(BCP)192months(ABCP)vs14.7months(BCP)SS.7%vs47.7%MecasutksquamousNSCLCRembcolizumabtChemotherapyvschemotherapyKEYNOTET07(REF.,wl57.9%vs38.4%Mvs4.815mthsvsIUmonths693%vs682%AdvancedNSCLC(notargetabbECFRmutationorALKtranslocadon)NrvolumabNpilimumb(reducedIPI
14、)v$nHolumabmonotherapyschemotherapyCheckMate227(REE,n)1%PDL1:35.9%(NIVOIPI)vs27.5%(NIVO)S30JO%(CHEMO)l%PDLkS.lmonths(NIVOMPf)vs4.2months(NlVaV556months(CHEMOI1%PDL1:.lmonths(NfVO+IPI)v$15.7months(NIVO)Vi149months(CHEMO之1%PDU:35.S%(NIVOMP1)4194%(NIV0M364%(CHEMO)ExtensivediseaseSCLCDtrvalumabphtinum-eOposidevsh(inum-ctopo9dcCASPIANm79%vs70%S.1monthsvsMmonths13Dmonthsvs103months62%vs62%UnmeaableStagclllandIVmelanomaNivolumab1mgkg:tipilimumab3mgkg1vntvolumab3mgkg:ipibmumabImgkg:CheckMateSll(REF力506%(NlVOlIPBJvs456%(NIVO3IPI1)8.9month$(NrV0WlR3)vs9.9months(NlVO3川Pn)Notreached48.3%(NIVOlIPI3)vs31
