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1、2023靶向哮喘气道上皮研究进展（全文）摘要哮喘是一种遗传和环境因素共同作用的异质性疾病，气道上皮损伤是哮喘患者常见的气道病理改变。气道上皮的物理屏障功能和免疫调节功能共同应对病毒、过敏原及大气污染物的刺激和损伤后修复，并在哮喘气道炎症、气道高反应性及气道重塑中发挥重要作用。近年来，针对气道上皮的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，有可能成为哮喘，尤其是重度哮喘新的干预靶点。本文将重点探讨气道上皮在哮喘发病中的作用及靶向哮喘气道上皮的治疗策略。关键词：哮喘；病理学，临床；上皮；综述文献（主题）气道上皮作为支气管与外界环境之间的交界，是抵御外界病毒、细菌、环境过敏原及大气污染物等刺激性因素的第一道防
2、线。气道上皮在启动宿主防御和调控免疫反应中起着关键作用，目前已经成为哮喘研究前沿的方向。有研究证实,气道上皮与气道炎症、氧化应激、气道高反应性及气道重塑、抗病毒能力、激素抵抗等密切相关。近年来,针对气道上皮源性细胞因子，如胸腺间质淋巴生成素（TSLP）和白细胞介素QL）-33的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，气道上皮已经成为哮喘新的治疗干预靶点，值得临床关注。笔者重点探讨气道上皮在哮喘发病过程中扮演的角色，并进一步分析现有干预靶点的前景及未来研究的方向。一、哮喘患者气道上皮损伤特点正常情况下，气道上皮可通过其机械物理屏障、纤毛清除和免疫调控功能维持气道黏膜完整性及稳定性。临床及哮喘小鼠模型研究
3、显示，不同表型哮喘均出现气道上皮损伤，主要表现为气道上皮屏障破坏、纤毛细胞脱落、痰中可见气道上皮细胞聚集体(creola小体)、对变应原的通透性增加，以及细胞间黏附连接破坏。与之对应，Leino等通过气液界面培养气道上皮细胞发现，与健康对照组相比，哮喘患者气道上皮细胞通透性和对环境伤害的敏感性增加。除此之外，在确诊哮喘或哮喘发病前伴有气道功能异常的儿童患者中，同样可观察到气道上皮结构病理性改变,提示气道上皮损伤可能在哮喘发病的不同阶段均扮演了重要角色。二、气道上皮和气道炎症近20年来人们逐渐认识到气道上皮作为哮喘免疫炎症启动的重要环节，参与气道炎症的级联反应。一方面，气道上皮细胞可在过敏原等刺
4、激性因素作用下释放TSLP、IL-25及IL-33等上皮源性细胞因子，称为警报素(alarmins),进而通过激活下游辅助型T细胞(Th)2、Th1xTh17及2型固有淋巴细胞(ILC2)相关炎症通路，诱导炎症反应，导致肺部病理性改变并加重哮喘症状；另一方面，气道上皮细胞还可能通过参与募集嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，促进哮喘气道炎症。1.气道上皮与2型炎症型哮喘：上皮源性细胞因子TSLPxIL-33和IL-25作为主要的调节因子,可协同作用于ILC2、活化记忆性Th2细胞、活化树突状细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞，介导固有和获得性免疫反应，诱导持续性2型免疫反应。具体而言，IL-33和IL-25主
5、要激活ILC2促进2型免疫反应，而TSLP则主要激活以树突状细胞为代表的抗原呈递细胞，并通过T细胞和B细胞促进2型免疫反应。临床研究表明，TSLP、IL-33和IL-25在哮喘患者气道上皮细胞中表达增加，并与哮喘严重程度、急性发作及2型炎症反应相关。因此，气道上皮源性细胞因子在哮喘2型气道炎症中起着关键作用，目前针对TSLP的抗体已批准用于哮喘第5级治疗，IL-33的单抗也正在进行临床评估。2.气道上皮与非2型炎症型哮喘：细菌和病毒感染、吸烟和暴露于环境/职业性空气污染物等非过敏性刺激所造成的上皮损伤可能会导致气道内Th1Th17炎症，并驱动非2型哮喘的发生。在非2型哮喘中，气道上皮主要通过与
6、Th17细胞相互作用及分泌IL-6、IL-8和白三烯B4(LTB4)等炎症介质参与非2型哮喘的发病机制。Chang等研究发现，在IL-17的刺激下，人气道上皮细胞IL-6和IL-8等细胞因子分泌增加，中性粒细胞募集，气道阻塞加重。作为上皮源性促炎因子，IL-6在重度哮喘患者痰液中明显增多，并与肺功能下降和哮喘加重相关。而TSLP除了作为2型炎症反应上游驱动因子外，还可能通过TSLP-信号传导及转录激活蛋白(STAT5)通路参与介导哮喘激素抵抗的特性，提示TSLP可能是治疗激素抵抗相关非2型炎症型哮喘的关键靶点。非2型炎症型哮喘的发病机制目前仍未阐明，缺乏有效的治疗药物和生物制剂，而气道上皮可能
7、是其潜在治疗靶点。三、气道上皮和气道高反应性气道高反应性是指在吸入少量刺激物或变应原后，气道平滑肌发生异常的过度收缩反应，引起气道狭窄和气道阻力增加。哮喘患者由于普遍存在气道上皮的损伤和修复，气道屏障破坏，过敏原直接侵袭平滑肌，平滑肌收缩受到的刺激增加伴收缩增强，导致气道高反应性升高。而气道上皮受损后分泌的TSLPxIL-25和IL-33等炎症因子可能通过上调IL-4和IL-13的分泌加剧气道平滑肌收缩。Xu等发现，过敏原造成气道上皮损伤后，可通过激活钙通道促进气道平滑肌收缩并增强气道反应性。Raundhal等的研究提示，气道上皮细胞中分泌性白细胞蛋白酶抑制物(SLPI)表达下调，可导致重度哮
8、喘患者气道反应性进一步增加。这些结果提示，气道上皮的损伤是哮喘患者出现气道高反应性的重要原因。四、气道上皮损伤和气道重塑在慢性气道炎症的基础上，随着炎症的迁延和反复加重，在多种炎症细胞及其释放出的细胞因子和炎症介质的作用下，哮喘患者的气道上皮发生基底膜增厚、腺体肥大增生、平滑肌增生肥厚和新血管形成等病理改变，即气道重塑。哮喘患者存在广泛的气道上皮损伤，疾病早期即可观察到气道上皮细胞形态和功能异常。异常激活的炎症和上皮-间充质营养单元的功能异常可导致损伤与修复恶性循环，促进胶原蛋白沉积、肌纤维母细胞募集,最终导致气道重塑。此外，上皮源性警报素也可通过诱导IL-4、IL-5、IL-13释放及嗜酸性
9、粒细胞募集，促进气道重塑。Iosifidis等提出，喘息儿童气道上皮屏障破坏后的基底膜损伤与修复可能与气道上皮下肌纤维母细胞募集和纤维化有关。Cao等也发现，上皮源性TSLP可通过促进胶原蛋白沉积和成纤维细胞激活促进气道重塑。因此，气道上皮损伤可能是气道重塑的重要激活因素，然而两者之间的作用机制尚未完全阐明。五、气道上皮与哮口带遗传易感遗传因素在哮喘的发病中发挥重要作用。基因改变可能通过影响气道上皮屏障功能，改变个体的哮喘易感性。许多哮喘易感基因在气道上皮细胞中表达（如ILlRL1、IL-33、TSLPxCDHR3xPCDH1、MUC5ACxKIF3AxEFHC1和GSDMB等），强调了气道上
10、皮在哮喘发生发展中的重要性。此外，上皮细胞的基因改变可能在调节哮喘炎症反应（IL33、TSLPxIL1RL1等）、抗病毒及细菌能力（CDRH3）、粘液清除（MUC5ACxKIF3AxEFHC1等）、气道高反应性（PCDHI）、细胞动态平衡和气道屏障完整性（SMAD3、GSDMBxORMDL3和PLAUR等）方面发挥作用。暴露于过敏原及其他环境刺激因子同样可使气道上皮发生表观遗传调控的改变，从而参与哮喘的发病。因此，更深入地了解气道上皮遗传因素在哮喘发展中的作用，有助于更好地预防哮喘及推动哮喘个体化治疗。六、靶向气道上皮治疗哮喘的策略1.糖皮质激素:糖皮质激素通过抑制炎症细胞的募集和炎症介质的释
11、放等改善哮喘患者症状。多数哮喘患者对吸入性糖皮质激素(ICS)和支气管扩张剂联合治疗反应较好。但ICS能否对气道上皮或屏障功能产生有益作用尚不清楚。Heijink等在原代气道上皮细胞上的研究表明，ICS对氧化应激诱导的上皮屏障功能障碍具有保护作用。然而其研究也表明，损伤后的哮喘上皮对ICS治疗敏感性较低，提示气道上皮损伤可能是哮喘患者对糖皮质激素治疗不敏感的重要原因。因此，恢复气道上皮正常功能可能有助于哮喘患者恢复对ICS治疗的敏感性,联合ICS的靶向上皮治疗可能是未来治疗激素抵抗型哮喘的重要突破口。2.抗TSLP治疗：Tezepelumab是人源化TSLP的类单抗,可阻断TSLP与其异二聚体
12、受体相互作用。多项临床研究表明，Tezepelumab可显著降低症状控制不佳的2型哮喘患者呼出气一氧化氮(FeNO),外周血和诱导痰嗜酸性粒细胞，血清IgE、IL-5、IL-13和急性发作次数,并改善患者肺功能水平和生活质量。此外，2022年全球哮喘防治创议(GINA)指南提示，非2型哮喘患者也可考虑使用抗TSLP治疗，可以改善患者生活质量、肺功能和症状控制水平。以上提示TeZePeIUmab对哮喘患者具有广泛而明显的改善作用，值得临床关注。3.抗IL-33治疗Jtepekimab是IL-33的新型单克隆抗体。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对ItePekimab自身的疗效和安全性进行
13、分析，发现Itepekimab可改善中度至重度哮喘患者肺功能并降低急性发作率。但仅对外周血嗜酸性粒细胞300个l的患者有效,而对非2型哮喘患者肺功能及症状控制未见明显改善作用。4.抗IL-25治疗：IL-25亦称为IL-17E,可被IL-17RA单克隆受体brodalumab所阻断，目前IL-25的单克隆抗体仍在开发中。出乎意料的是，2013年一项II期随机对照临床试验发现，brodalumab并不能改善中重度哮喘患者的症状控制水平。未来仍需进一步评估阻断IL-25在哮喘治疗中的作用。5.靶向气道上皮信号通路治疗:南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室一直专注于气道上皮在哮喘
14、发病中的研究，多年来的结果陆续发现气道上皮通过多种信号通路调控哮喘气道炎症，包括上皮黏附连接组分-catenin、晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、JNK通路及PI3K通路等。目前相关的分子抑制剂疗效已在哮喘动物模型中证实。NotCh通路也是哮喘发病中的关键通路，Harb和Chatila由此开发出了Notch4单克隆抗体以评估其在哮喘治疗中的作用，这是哮喘信号通路靶向治疗从实验室研究走向临床应用的重要实践。6.靶向气道屏障治疗:哮喘患者上皮屏障损伤主要表现为细胞间紧密连接和黏附连接破坏、跨膜电阻下降及渗透性增加。目前，临床上仍欠缺直接改善气道上皮屏障的治疗方法，
15、但Steelant等提出，载脂蛋白A1、酪氨酸激酶抑制剂、表皮细胞生长因子等可以显著改善实验模型中气道上皮屏障功能，为靶向上皮屏障的临床治疗提供了重要的依据。而WaWrZyniak等发现靶向抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以改善哮喘上皮屏障功能,提示靶向哮喘气道上皮屏障具有临床转化的潜力。七、总结与展望总之，靶向哮喘气道上皮源性因子如IL-25、IL-33、TSLP,修复上皮屏障及阻断异常活化的信号通路已经成为重度哮喘治疗的重要靶点和研发方向。然而，气道上皮在哮喘中的作用复杂，涉及因素众多，如下问题仍然值得深入探讨：第一，目前靶向气道上皮源性因子治疗2型炎症型哮喘效果显著，但其确切的获益人群、治疗疗程与预测指标、远期疗效及不良反应尚不清楚；第二，气道上皮相关细胞因子或靶基因可否成为预测生物制剂临床疗效的标志物仍待探讨；第三，哮喘尤其是重度哮喘的发病是多因素和多种机制综合调控的，如何实现多点靶向亦是未来哮喘治疗研发的重要方向；第四，靶向气道上皮是否对非2型哮喘患者有治疗效果有待更进一步评估。
