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1、最新：肿瘤心脏病学研究年度进展（全文）心血管疾病和肿瘤是当今造成人类死亡的两大最主要慢病。一方面，肿瘤幸存者数量急剧增长，伴随着新型抗肿瘤药物导致的心血管并发症也在增加；另一方面，肿瘤与心血管疾病之间存在共同危险因素（高龄、肥胖、吸烟等）和病理机制（炎症、免疫、代谢等），使得临床工作中肿瘤合并心脏病的问题日益突显，由此一门新兴的学科肿瘤心脏病学（Cardio-Oncology）应运而生。2000年美国Anderson肿瘤中心牵头成立了世界上第一个肿瘤心脏病学协会。2009年，国际肿瘤心脏病协会（ICOS）成立。我国肿瘤心脏病学起步虽较晚，但发展速度却不亚于发达国家。2016年第一届中国肿瘤心脏
2、病学会议在大连召开，宣告肿瘤心脏病学在中国正式成为一个新兴学科。近年来，抗肿瘤治疗相关心脏毒性的早期筛查与心脏保护策略成为肿瘤心脏病学领域的热点。本文将介绍2022年肿瘤心脏病学领域指南的更新，对比欧美指南不同侧重点，对肿瘤治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）等新概念、抗肿瘤治疗中的新理念进行解读，通过介绍肿瘤心脏病学领域的新动态、新发展，为更切实有效地筛查CTR-CVT患者筑桥铺路。一、肿瘤心脏病学领域的指南更新2022年8月26日，首版欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤心脏病学指南隆重发布。这一具有里程碑意义的指南使Cardio-OnCoIogy这一称谓首次以标题形式出现在国际心血管领域。202
3、2ESC肿瘤心脏病学指南由ESC联合欧洲血液病学会（EHA欧洲放疗与肿瘤协会（ESTROICOS共同发布，内容以CTR-CVT为核心，阐述了不同类型CTR-CVT的诊断与管理策略。相较ESC在2016年发布的2016ECS肿瘤治疗与心血管毒性声明，新版指南更贴合当前肿瘤心脏病学领域的临床实际问题，例如，根据不同肿瘤治疗方案，细分对肿瘤治疗相关心功能不全（CTRCD）的管理、基于不同血栓与栓塞类型制定抗栓策略等。与欧洲ESC指南不同，美国心脏协会（AHA）在近年以科学声明的形式发布了多项肿瘤心脏病学领域的专项文件,包括2019AHA肿瘤心脏病：血管和代谢的观点2019AHA肿瘤心脏病康复管理肿瘤
4、患者和幸存者的心血管预后M2021AHA肿瘤心脏病心律失常和自主神经紊乱的识别、预防和管理2021年AHA激素疗法治疗激素依赖性W瘤（乳腺癌和前列腺癌）对心血管系统的影响2021AHA肿瘤幸存者心血管生物标志物利用的未来展望2022AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南和2022AHA肿瘤心脏药物的相互作用等。美国与欧洲国家在指南/共识/科学声明发布上的不同，体现了各国在指南制定时的不同侧重。考虑到肿瘤心脏病学领域目前临床研究有限，仍缺高质量的循证医学证据，2022ESC肿瘤心脏病学指南中大部分的指导建议来自于专家意见（C级证据尽管如此，指南仍为肿瘤治疗相关心血管疾病的临床管理提供了重要的指
5、导建议，对于临床医师而言颇具实操性。此外针对中国乳腺癌相关心脏病诊疗共识也于今年出版。二、肿瘤治疗相关心血管毒性反应1 .CTR-CVT的定义更新：在肿瘤心脏病学发展过程中，对CTR-CVT的定义不尽相同会导致诊断与管理的不一致。在2022ESC肿瘤心脏病学指南中明确了CTR-CVT的定义涵盖了心血管不同类型损伤包括CTRCDs心肌病、心肌炎、高血压、心律失常等,其中心包疾病和瓣膜性心脏病VHD)的CTR-CVT定义则与普通心脏病学人群的定义相同。相比2016年的版本，2022年ESC的指南对于CTRCD的分类进行了细化，提出包括慈环类药物化疗相关的心功能不全、人表皮生长因子受体2(HER2)
6、靶向治疗相关心功能不全、免疫检查点抑制剂(ICI)相关心肌炎及非炎症性心力衰竭等在内的肿瘤治疗相关心血管毒性事件。规范化标准的制定，对于未来开展多中心临床研究和后期高质量荟萃分析都具有重要意义。2 .治疗中的新理念可接受的心脏毒性：肿瘤心脏病学亚专业的诞生始于对肿瘤患者心血管疾病的识别和管理的需求。随着这一需求持续增长，靶向和免疫治疗等新型抗肿瘤药物不断问世，新药疗效远超传统药物，为肿瘤患者赢得了更长的生存时间。但随之而来的是，对于合并心血管基础疾病的高危患者，更长的生存期伴随着更高的CTR-CVT发生率;另一方面,在已经发生CTR-CVT时,患者依然需要继续抗肿瘤治疗来延长生命。此类情况在临
7、床工作中日趋多见，可接受的心脏毒性作为一个新术语首次被引入肿瘤心脏病学领域，包括：(1)心血管筛查检查结果正常但存在CTR-CVT相关危险因素；(2)无症状但存在CTR-CVT(无症状但射血分数或整体应变降低、无症状心脏标志物升高、轻度高血压）；（3）轻中度CTR-CVT（轻度心力衰竭、新发房性心律失常、高血压伴有相关症状）；（4）威胁生命的CTR-CVT（室性心律失常、未经控制的高血压、失代偿心力衰竭、新发缺血/心肌梗死等I它代表了肿瘤病学和心脏病学专家的多学科协同，即如何在抗肿瘤治疗的生存获益与不可逆的心血管不良反应之间取得平衡，以更积极而非被动等待的方式诊疗，尽量保障抗肿瘤治疗能顺利实施
8、挽救患者生命在此前提下对患者进行管理减轻CTR-CVT,以达到最佳的抗肿瘤治疗获益。三、肿瘤与心血管疾病相互作用的流行病学新证据肿瘤与心血管病之间存在共同的危险因素（高龄、肥胖及各种心血管病危险因素等）和共病机制（炎症、免疫、代谢等），肿瘤患者心血管病风险的流行病学证据也不断涌现。今年发表的1项超大规模回顾性研究共纳入450万例患者，中位随访时间11.8年，发现肿瘤患者的心血管死亡（HR=1.33,95%Q.291.37卒中（HR=1.44,95%CI:1.411.471心力衰竭（HR=1.62z95%CI:1.59-1.65）以及肺栓塞（HR=3.43,95%CI:3.37-3.50）的发病
9、风险均较无肿瘤患者显著升高，在肿瘤确诊后第一年内上述风险最高，而心力衰竭和肺栓塞的发生风险在肿瘤确诊10年内高于非肿瘤患者，其中泌尿生殖系统肿瘤、肺癌、血液系统肿瘤和神经系统肿瘤的心血管病风险最高。此项研究结果提示：在肿瘤患者中早期筛查和长期随访心血管病风险至关重要。与此同时，心血管病患者并发肿瘤的流行病学证据层出不穷。在过去的20年间，由于人口老龄化加剧，心力衰竭与肿瘤共病现象愈来愈多。非心血管原因导致的死亡在心力衰竭患者中越来越常见，肿瘤是其中最常见的原因。Bertero等在400万居民的社区中进行了1项回顾性队列研究,入选20022018年入组前3年内无肿瘤病史的心力衰竭患者，根据年龄、
10、性别、合并症等条件匹配无心力衰竭的患者，对比中位随访5年期间2组患者肿瘤的发病率与死亡率，研究者发现心力衰竭患者的肿瘤发病率和死亡率均高于无心力衰竭对照组，此种增加的风险可见于多种实体肿瘤和血液系统肿瘤，且与心力衰竭的严重程度呈正相关。虽然回顾性研究的选择偏倚无法完全避免，心力衰竭与肿瘤之间是否真的存在因果关系定论尚早,但心力衰竭患者中加强肿瘤筛查可能会对总体预后有帮助。四、肿瘤治疗前危险分层新指标2022ESC肿瘤心脏病学指南提倡更全面的心血管健康状态评估，在肿瘤治疗前的CTR-CVT风险分层中加入了新的分层指标，除了传统的评估工具（病史、体格检查、心电图、心脏标志物、心脏影像检查等），引入
11、了心肺适能评估和基因筛查等评估工具。对于新的危险分层生物标志物，2022ESC肿瘤心脏病学指南推荐在抗肿瘤治疗前和治疗期间，使用包括肌钙蛋白和脑钠肽在内的血清生物标志物对患者进行基线评估及治疗中监测。指南也考虑纳入了肿瘤相关栓塞事件的标志物D二聚体。OikaWa等的研究中，将169例患者在基线时根据D二聚体水平分为高D二聚体组和低D二聚体组（cut-off值为1.65g/ml）,随访12个月，并于3、6.12个月分别进行血液学检测。结果提示，D二聚体不仅能作为肿瘤相关栓塞事件的标志物，同时CTRCD的发生率在高D二聚体组明显高于低D二聚体缜16.2%比4.5%,P=0.0146该项研究提示基线
12、D二聚体水平可用于患者危险分层，预测未来发生CTRCD的可能性。另有研究提示，炎症标志物如血管细胞黏附分子1（VCAM-1）,可溶性肿瘤抑制因子2（sST2脂联素等有助于在乳腺癌患者中早期识别抗肿瘤治疗后心功能下降的高危患者。对于新的危险分层特殊检查指标，2022ESC肿瘤心脏病学指南首次提出了心肺适能是基线患者评估的有用指标。但临床实际工作中，并非每个医疗机构都有条件进行心肺运动测试（CPETXDiaz-Balboa等发现在早期乳腺癌患者中，30s坐立试验可预测患者峰值耗氧量，可作为没有条件进行CPET检查时的替代工具,从而对该人群的体能进行评估和分层，以实施治疗性运动计划。基因突变也在20
13、22ESC肿瘤心脏病学指南中被推荐为可能的危险分层指标。2022年Calvillo-Arguelles等1项回顾性研究发现,623例接受强化治疗的急性髓系白血病患者中，存在克隆性造血（CHIP）相关基因突变者，在急性髓系白血病诊断后发生心血管事件的风险增加，且与年龄、性别、传统心血管疾病危险因素、既往心血管疾病、左心室射血分数、意环类药物的累积剂量无关。该研究在血液系统肿瘤患者中，尝试通过二代测序检测CHIP相关基因突变的方法来识别心血管疾病高危人群，提示基因检测有望在特定患者精准危险分层中发挥特殊作用。需要引起注意的是,儿童肿瘤幸存者往往面临更高的CTR-CVT远期不良反应，冠心病及其他心血
14、管事件风险在儿童肿瘤幸存者中均显著升高，是造成此类患者非肿瘤相关的主要死亡原因之一。Sapkota等发表的1项研究使用全基因组多基因评分（GPS）预测儿童肿瘤幸存者的冠心病发病风险，并将其与传统发病风险结合，构建儿童肿瘤幸存者的风险预测模型，研究结果显示，加入GPS的新模型有助于识别冠心病高危人群，未来需在更大人群中进行前瞻性队列研究以验证该结论。此项研究的意义在于使儿童肿瘤幸存者中心血管疾病得到早诊早治，提高远期生存率。上述研究提示，肿瘤患者的心血管病风险因患者本身（年龄、基础心肺适能、心血管疾病高危因素与合并症、基因多样性）等因素存在很大差异。在风险评估时需充分考虑患者的个体化特征，不断涌
15、现的新型生物标志物，基因检测以及新的算法可能增强个体风险评估的精准性。五、心脏保护新维度除了上述领域，传统的康复现在也越来越重视肿瘤治疗相关的心脏康复,从健康生活方式、饮食、运动康复、心脏保护药物等方面保护心脏。健康的生活方式一直是预防和治疗心血管代谢疾病的基石，但肿瘤患者是否有相同的获益尚缺乏证据支持。Cao等在英国生物银行的数据中纳入基线4万例未患肿瘤者与3.5万例肿瘤幸存者进行队列分析，根据吸烟史、酒精摄入、体力活动、饮食等情况计算健康生活方式指数，结果发现，无论在肿瘤幸存者还是无肿瘤人群中，健康的生活方式均降低心血管疾病和2型糖尿病的发生风险。研究提示在普通人群和肿瘤幸存者中倡导健康的
16、生活方式均可获益。饮食干预是降低心血管疾病发病率的另一种途径。越来越多的证据支持优化营养摄入可以改善肿瘤幸存者的长期预后和死亡率。目前多项临床试验正在研究热量限制和运动训练对乳腺癌幸存者心血管疾病发病率的影响，未来可能为饮食干预的有效性提供一些指导意见。心脏运动康复可改善肿瘤幸存者的心血管预后。2022年发表的纳入10项心脏运动康复研究的荟萃分析结果提示，肿瘤患者中完成心脏康复训练的患者，疲劳感显著降低，心肺适能显著升高，心血管死亡率显著降低，在不同类型的运动训练中，高强度间歇训练与血管内皮功能的改善和峰值耗氧量的增加相关。乳腺癌运动干预试验（BREXlT）是在接受葱环类药物治疗的乳腺癌患者中开展的1项随机对照研究J04例早期乳腺癌患者随机分组到常规治疗组与有氧阻抗运动组（每周34d）,在接受慈环类药物治疗的12个月期间进行随访,结果显示12个月的运动训练可使峰值耗氧量相关指标与心脏储备功能指标
