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1、2022双抗类药物在晚期NSCLC治疗中的应用（全文）双特异性抗体（简称双抗）可实现同时特异性结合2个抗原位点，因而较传统单一位点抗体具有更佳的疗效和安全性。目前潞细胞肺癌（NSCLC）治疗领域已经迎来首个双抗获批，更多双抗类药物正在积极研发中，有望为晚期NSCLC患者带来更多新型有效治疗选择。双抗概述肿瘤免疫治疗（IO）显著改善了晚期NSCLC患者的预后，然而如何进一步提高疗效，克服耐药成为临床中的挑战。多靶点联合治疗，特别是双特异性抗体免疫治疗，成为免疫治疗下一步发展的潜在手段。目前临床上已经存在IO+IO的联合疗法。多项临床研究证实二者联合可以提高疗效。然而双免疫疗法也面临诸多问题，如获
2、益人群有限，治疗相关不良事件（TRAE）发生率提高，联合应用空间有限等。为克服以上问题，提出将两个靶点同时连接至同一结构的构想，而双抗可满足这些临床需求。双抗可同时阻断两个信号，疗效可能更佳；单药的Fc段暴露明显减少，安全性有望提高；且单药与其他药物的联合空间增大，因而可能是高效低毒的全新选择。双抗是指一个抗体分子可以和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合。双抗增加了一个特异性抗原的结合位点，因而特异性更强，可以更精准地靶向肿瘤，并且可以减少脱靶效应。自1960年起就提出双抗概念，2009年首个双抗在欧洲获批。之后抗肿瘤双抗逐渐发展2020年PD-L1CTLA4双抗进入3期临床试验阶段。
3、EGFRMET双抗Amivantamab获批用于EGFR20外显子插入突变，成为肺癌中唯一获批的双抗。今年gpl00CD3双抗在黑色素瘤中获批，PD-ICTLA4双抗AK104在中国获批宫颈癌治疗适应证，抗肿瘤双抗发展迅速。根据药物结构，双抗可以分为3类：第1类为非对称性双抗，也就是抗体Fab段或Fc段的两个抗体不同。第2类为对称性双抗，也即Fab或Fc段两个抗体相同。第3类为双特异性片段，也就是融合性蛋白，没有Fc段，但是有和两个抗原或者抗原表位结合的Fab段。根据作用机制，双抗可分为6类：第1类是T细胞桥接型双抗第2类是双免疫检查点阻断类双抗第3类是双信号通路抑制类双抗第4类是共定位阻断双
4、抗第5类是同抗原双表位双抗第6类是肿瘤靶向性免疫调节性双抗双抗具有l+l2l的协同作用，可以同时结合两个靶点，有效达到双阻断。而且亲和力和特异性更高，和两个抗体相比结合效能更高，通常能够达到超过20倍的抗原阻断。双抗独特或重叠的功能也有助于防止耐药。双抗还可以提高监控效率，特别是免疫监控的效率。而且和两个抗体相比,双抗的毒性更低，主要原因在于双抗具有更强的特异性和靶向性，可以减少脱靶毒性，有利于改善治疗窗口，减少全身毒副作用。治疗现状1997年2020年，共开展272项双抗临床试验，全球范围内有160个双抗已经进入临床研究。目前1期研究为主，2/3期研究较少。开发靶点方面，以免疫检查点抑制剂（
5、IQ）作为主要研究。瘤种分布以肺癌、乳腺癌、胃癌和食管癌为主。下面简述NSCLC中的双抗研究现状。AmivantamabAmiVantamab是一个EGFRXCMET非对称，性双抗,可阻断EGFR和CMET两条通路。1期研究中，针对EGFR20外显子突变等变异的客观有效率(ORR)可以达到40%,因此在2021年获得美国FDA批准上市。目前3项3期临床研究正在进行，包括Amivantamab一线治疗EGFR经典突变的3期研究(MARIPOSA),AmiVantamab+Lazertinib+含粕化疗用于奥希替尼耐药后线治疗的3期研究(MARIPOSA-2)和AmiVantamab+含笆化疗一线
6、治疗EGFR20外显子插入突变的3期研究(PAPILLON)o目前中国多款双抗已经进入3期临床试验阶段，主要是CTLA4PD-IPDL1双抗，此外还有EGFRHER3,PD-LlXTGF-等。PD-(L)1CTLA4双抗目前AK104,KN046,QL-1706等PD-(L)1CTLA4双抗在肺癌中已经开展3期临床研究。其中KN046是PD-L1CTLA4双抗。1期研究结果在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道，29例免疫治疗失败的患者中,ORR达到12%目前队列扩展至100例，结果待发表。KN046还开展了肺癌临床研究，在2021年ASCO进行报告。研究纳入87例晚期非小细胞肺癌(
7、NSCLC)患者，接受KN046联合化疗治疗，结果显示ORR达到50.6%,中位无进展生存期（PFS）达到5.9个月。其中鳞癌患者获益更为明显,ORR57%,疾病控制率（DCR）84%o目前周彩存教授牵头的KN046联合化疗对比化疗3期临床研究ENREACH-LUNG-OI正在开展，中期分析显示研究已经达到PFS预设终点。KN046在非鳞癌中也进行了KN046-209多中心2期临床研究，探索KNO46联合阿昔替尼的无化疗方案用于一线治疗的疗效和安全性。KN046在化疗失败患者中正在进行二线治疗的KNO46-201临床研究。药物ORR11.7%,DCR70%PD-Ll1%的患者中位PFS为5.0
8、6个月，PD-Ll21%的患者中位PFS3.68个月,鳞癌患者中位OS13.6个月，和其他免疫二线治疗临床研究相比PFS具有优势。PD-IXVEGF双抗AKlI2AK112（依沃西单抗）是PD-IxVEGF对称性双抗，旨在通过抗血管生成改变肿瘤微环境，同时达到抑制PD-I通路的作用。目前2期临床试验已经完成，共包括3个队列。队列1纳入未接受过系统治疗的EGFR里性型患者，接受化疗联合AK112,队列2纳入靶向治疗失败的EGFR突变患者，接受培美曲塞联合AKU2后AK112维持治疗，队列3纳入接受过PD-I抑制剂治疗的EGFR野生型患者，接受AK112联合多西他赛治疗。结果显示队列1的6个月PF
9、S率达到78.8%,ORR达至（J了77.0%,DCR100%o队列2的ORR68.4%,中位PFS8.2个月，6个月PFS率69.3%,队列3ORR40.0%,DCR80.0%,中位PFS6.6个月，安全性良好。目前在EGFR突变阳性患者中开展的3期临床研究正在进行中。患者入组已经完成，期待结果公布。PD-LlXTGF-双抗PD-LlXTGF-双抗M7823、SHR-1701等药物临床研究正在进行中。M7823整体ORR不高,PFS较长，药物在PD-Ll高表达患者中的3期临床研究为阴性结果。SHR-1706联合被罚著的那颗治疗EGFR突变患者的3期研究正在开展。EGFRHER3双抗EGFRH
10、ER3双抗SIBOOl是一个对称性双抗，目前正在开展2期临床试验，主要入组PD-1/PD-L1抑制剂土化疗治疗失败的患者。药物联合奥希替尼治疗三代EGFRTKI耐药患者的研究也在开展。未来展望双抗临床试验设计存在挑战。美国FDA已经发表双抗行业指南,希望通过规范化试验管理达到更好的试验设计。目前我国自主研发的双创平台已经显示出实力，相信很快会有更多药物获得批准。对于驱动基因阳性NSCLCzAmivantamabSIBOOl等双靶点抑制药物值得关注。小结1.双抗与单一靶点单抗相比具有独特优势，具有更强的靶点结合、抑制和免疫功能，具有疗效和安全性优势。2、NSCLC中双抗发展迅速，Amivantamab已经获批，部分新药进入3期临床研究阶段，值得期待。3、双抗开发面临多种挑战，期待更多研究者参与双抗研发的研究中。
