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1、2022利妥昔单抗在肾病中的应用（全文）目前，免疫介导性肾病治疗方法的发展较快，而利妥昔单抗（RTX）是较为瞩目的明星治疗方案。然而，部分医生对其了解不够充分，在临床实战中，或无法发挥其全部优势。本文根据结合RTX在肾小球肾炎中应用的专家共识和Uptodate临床数据库，简要介绍了RTX的机制、禁忌症、用法与临床实战。一、什么是RTX?人如其名，RTX是一种单克隆抗体,专门针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体（mAb）,它可以特异性地与CD20抗原结合,诱导B细胞凋亡,最后的结果就是可以减少自身抗体的产生。理论上可以治疗与自身抗体致病相关的疾病，而在实战中，RTX对于类风湿关节炎、AAV的治
2、疗效果也不错，目前KDIGO指南也建议RTX用于治疗膜性肾病（MN微小病变肾病（MCD狼疮肾炎（LN）等肾小球疾病。二、RTX耗竭B细胞的机制RTX是一种抗CD20的IgGlmAb,主要作用就是耗竭CD20阳性B细胞。它可能通过一种或多种抗体依赖性机制来耗竭B细胞，包括1:Fc受体Y介导的抗体依赖性细胞毒作用和吞噬作用 补体介导的细胞溶解 生长停滞 B细胞凋亡三、RTX在肾病中的适应症和专家级别的证据2（1难荐RTX用于治疗存在疾病进展风险或其他免疫抑制剂治疗后未缓解/复发的MN（证据级别：高）（2）推荐RTX用于治疗儿童频繁复发或激素依赖型肾病综合征（证据级别：高）（3）推荐RTX用于治疗A
3、AV肾损害初始诱导和维持治疗（证据级别：高）（4）建议RTX用于治疗成人频繁复发/激素依赖型MCD（证据级别：中）（5）建议RTX可用于治疗难治性SLE（证据级别：中）（6）考虑RTX可用于治疗既往糖皮质激素敏感的成人FSGS（证据级别：低）四、使用注意事项1.使用RTX前,完善以下检查 乙肝、丙肝及HlV血清学检测 免疫球蛋白：包括IgM.IgG和IgA 血清蛋白电泳 胸片（适合近6个月未检测者）2、RTX禁忌症 对活性物质、鼠源蛋白或赋形剂有超敏反应重度活动性感染免疫功能严重受损的患者 重度心衰或未控制的重度心脏病3、RTX在肾小球肾炎中的两种(诱导)治疗方案(1)四剂方案：375mgm2
4、,每周1次，共4次；(2)二剂方案：IOOOmg,第1、15天各用1次；目前关于两种方案安全性和疗效对比的研究较少。4、临床实战用法在临床实践中，RTX需要先暂停降压药物的使用，并预先给予抗过敏药物。此外，在输注时应注意速率和观察患者是否过敏。上述步骤的具体要求如下：暂停降压药物：RTX输注期间可能出现轻至中度低血压，因此应嘱患者,在RTX输注的早晨不要口服降压药物。另外，输注时患者可取半卧位或仰卧位。预先给予抗过敏药物：为了预防输液反应，在每个治疗周期每次输注RTX前30分钟均对患者预先给予： 氯苯那敏10mg,静脉给药（或给予苯海拉明50mg,口服） 对乙酰氨基酚1000mg,口服 甲泼尼
5、龙100mg,静脉给药输液速率：起始缓慢给药，首次输注的开始速率为50mgho若无超敏反应，则速率可每30分钟增加50mgh,直至最大速率400mgh如果患者对初始输注耐受良好，则同一周期的第二剂输注以100mg/h的速率开始，若无超敏反应的证据，速率可每30分钟增加100mgh,直至最大速率400mgho特别注意有无输液反应：首次给药30-120分钟内可能会出现的一系列表现，最常见的症状包括头痛、发热、寒颤、发汗、皮疹、呼吸困难、轻度低血压、恶心、鼻炎、瘙痒、无力、背痛，以及轻度舌和喉肿胀感（血管性水肿）。此外，支气管痉挛和/或重度低血压、全身性过敏反应虽然少见，但要时刻注意，一些体征和症状
6、可高度提示全身性过敏反应，比如：尊麻疹、反复咳嗽、哮鸣以及喉紧/嗓音改变。后续再治疗在RTX输注后2-4周内，大多数患者的外周血B细胞计数会降至O（测不出的水平），并维持彳氐水平6-12个月，有时甚至更长。近来有研究显示，通过监测外周血CD20+CD19B细胞数量，在B细胞数量恢复（CD19+B细胞5个/mm3）时，追加RTX剂量，对患者维持治疗、减少复发时有效。RTX再治疗的时机取决于患者疗效：通常在首个疗程后6个月（B细胞通常在治疗后6-9个月内开始再增殖），若根据疾病活动情况，给予再次治疗。5、RTX治疗后的评估和随访除了常规临床和实验室评估（比如：血常规、肝肾功能、ESRCRP等），还
7、应评估：有无感染？（若需接种疫苗，对于未开始RTX治疗的患者，应尽可能让疫苗接种先于RTX输注，尤其是流感、肺炎、HBV疫苗，至少在用药4周前完成灭活疫苗的接种）有无HBV再激活？（建议所有患者在治疗前都应常规筛查乙肝，HBsAg或HBcAb阳性患者应在RTX输注前先进行抗病毒治疗,建议选用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗，持续抗病毒治疗至RTX停药至少18个月后方可考虑停用。停用抗病毒治疗后仍可能会出现HBV复发,应随访12个月，期间每13个月监测HBVDNA水平）除上述注意事项外，医师还应评估患者有无重度口腔溃疡或黏膜炎，迟发性中性粒细胞减少，或低免疫球蛋白血症。在每次再治疗前检测血清Ig水平，若IgG水平较低（特别是低于5gL）或者有反复或严重感染的其他危险因素（如高龄和使用糖皮质激素），要格外慎重。6、不良反应需要停止治疗的并发症，包括：重度或复发性输液反应。血清IgG5gL0重度或复发性感染发生了进行性多灶性白质脑病。参考文献：1 .Rituximab:Principlesofuseandadverseeffectsinrheumatoidarthritis.Uptodatez2022.2 .中华医学会肾脏病学分会专家组.RTX在肾小球肾炎中应用的专家共识J.中华肾脏病杂志，2022,38(2):151-160.
