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1、2022加速消除子宫颈癌的挑战与机遇（全文）摘要子宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤。2018年，WHO总干事向全球发出了消除子宫颈癌的动员令。我国的子宫颈癌人群防治工作累积了大量的实践经验,并取得一定成效。面对2030年90%-70%90%的阶段性目标，我国仍有不同程度的挑战和机遇。人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗在国内得以应用，部分省市已开展适龄人群接种，90%适龄女性接种疫苗的阶段性目标的实现较为乐观，应密切关注国际上HPV疫苗接种的研究进展；子宫颈癌人群筛查技术已取得突破性进展，但我国存在人口基数大、资源不足等困难，70%适龄女性接受高效检测方法筛查的目标存在较大困难，应尽早推广应用新技术，快
2、速提高筛查服务能力及其均质化；我国子宫颈病变的治疗水平不断进步，且随着总体经济发展、基本医疗保险高覆盖、医保政策优化等，预计90%确诊子宫颈病变的妇女得到治疗的阶段性目标能够实现，目前应开展全国性治疗数据的收集。我国实现消除子宫颈癌的战略目标任重而道远。子宫颈癌是全世界女性常见的恶性肿瘤，严重危害女性健康。2020年，全世界子宫颈癌新发病例超过60万10高危型人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV）持续感染是子宫颈癌发生的必要病因。子宫颈癌病因的明确与防控措施的成熟加速了综合防控体系的建立与实施。2018年，WHO总干事向全球发出了消除子宫颈癌的动员令202020年11
3、月，WHO发布了加速消除子宫颈癌全球战略，标志着全世界194个国家首次承诺消除一种癌症。该战略指出，到2030年实现下列目标，即90%70%-90%的阶段性目标，将使所有国家走上消除子宫颈癌的道路：90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种,70%的妇女至少在35岁和45岁时分别接受高效检测方法筛查子宫颈癌,90%确诊子宫颈病变的妇女得到治疗30至此，全球子宫颈癌防控有了明确的目标、可用的技术、可靠清晰的路径，子宫颈癌防控事业进入了新的时期。一、我国子宫颈癌的人群防治工作实践我国政府在子宫颈癌的人群防治方面开展了大量的探索及实践。2005年,由原国家卫生部疾病预防控制局、中国癌症基金会支持建立
4、的子宫颈癌早诊早治示范基地分别落户于深圳市妇幼保健院（城市）和山西省襄垣县妇幼保健院（农村）,积极探索适合我国国情的子宫颈癌防治实践经验402006年至2008年，通过中央财政转移支付项目，全国开展子宫颈癌筛查与早诊早治试点，为子宫颈癌筛查方案的选择和制定提供了重要的科学基础、适宜技术和宝贵的示范经验50在前期探索和试点工作的基础上，2009年，原国家卫生部和中华全国妇女联合会启动了针对全国农村妇女的两癌（子宫颈癌、乳腺癌）检查项目。截至2018年，该项目已覆盖全国2644个县（市、区）6o2019年，两癌检查项目被纳入基本公共卫生务。在自2009年以来10多年的努力下，我国子宫颈癌人群筛查取
5、得了较大进步。子宫颈癌前病变的检出率由2012年的106.85/10万逐年上升至2018年的223.89/10万，子宫颈癌的检出率由18.02/10万上升到26.54/10万，早期诊断率由89.60%上升至（J92.80%7o10余年来，子宫颈癌筛查地区和人群覆盖面不断扩大，辐射效应明显。到2020年，全国累计开展子宫颈癌免费检查L4亿人次，子宫颈癌检查项目覆盖全国90%以上的县（市、区），19个省（区、市）已实现省内县（市、区）的全覆盖8JO基层医疗保健机构的人力、设备资源和子宫颈癌检查能力加强，提高了筛查地区城乡妇女对子宫颈癌的认知和筛查意愿，亿万妇女获益于国家两癌检查工作，数十万女性及其
6、家庭通过筛查及早诊早治避免了由晚期子宫颈癌造成的悲剧9-1002022年,国家卫生健康委印发宫颈癌筛查工作方案，将子宫颈癌筛查服务对象的范围进一步扩大到城乡适龄妇女，同时将HPV检测作为初筛方法之一，进一步完善了筛查服务内容，突出了对筛查质量的要求H0优先实行子宫颈癌防治的公共卫生措施，反映了政府与社会对于人民大众健康，尤其是对欠发达地区人民大众健康的重视，折射出社会的文明与进步。我国已形成了较为完整的政府主导、部门协作、专家支持、社会参与的子宫颈癌防控模式，建立了从筛查、诊断到治疗、随访、康复的子宫颈癌筛查与早诊早治体系。二、新时期的挑战和机遇当前，我国子宫颈癌的发病率及死亡率仍处于较高水平
7、，分别为16.56/10万和11.78/10万，且呈持续上升的趋势12-13,距离消除子宫颈癌的目标（发病率降至4/10万以下）甚远。我国子宫颈癌的新发病例及死亡病例分别占全球的18.2%和17.3%14,是全球消除子宫颈癌的重要部分。针对WHO提出的2030年需达到的90%70%90%3个具体的阶段性目标，我国的子宫颈癌防控工作面临不同程度的挑战和机遇。1.HPV疫苗：预防性HPV疫苗接种是预防子宫颈癌及癌前病变最有效的手段。首个二价HPV疫苗于2016年在我国大陆获批截至2022年6月，已有5种预防性HPV疫苗得以应用，包括进口的二价、四价和九价疫苗，以及两款国产的二价疫苗。二价疫苗可用于
8、预防高危型HPVI6、18型感染,适用于945岁的女性；四价疫苗可预防高危型HPVI6、18型和低危型HPV6、11型感染，接种年龄范围为945岁；九价疫苗可预防高危型HPVl6、18、31、33、45、52、危型和低危型HPV6、33型感染,适用于1626岁的女性。目前，国内10余家相关企业正致力于预防性HPV疫苗的研发工作。我国首个自主研发的二价HPV疫苗（大肠杆菌）获批上市，使得我国成为全球第3个独立研发生产HPV疫苗的国家，改变了HPV疫苗依靠进口的局面。临床研究显示，国产二价疫苗（大肠杆菌）对子宫颈癌及癌前病变具有Io0%的保护效力15Jo大肠杆菌生产体系产能高、成本低，在临床试验评
9、估通过后，顺利通过WHo对原料、发酵、产物、提纯、包装等每个环节的核查,于2021年10月获得WHO疫苗资格预审认近WHOPreqUaIifiCation),标志着国产HPV疫苗的安全性、有效性以及生产质量获得WHO的认可。国产HPV疫苗不仅能为我国适龄女性提供优质的健康保护，还能够走出国门，惠及全球。由于HPV疫苗在我国人群中的应用晚于国外10年，当前国内适龄人群接种率低。WHO消除子宫颈癌的动员令发出后，中华预防医学会于2019年发布了子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识16,全面系统地介绍了HPV相关知识,为HPV疫苗的科学应用提供全面的循证依据，有助于加速提高国内HPV疫苗的
10、应用。2020年8月，鄂尔多斯市率先开展适龄女孩HPV疫苗免费接种工作，为准格尔旗13周岁以上中学女生接种，准格尔旗由此成为全国首个由地方政府实现区域性免疫规划的地区17L近两年来,适龄女孩的HPV疫苗接种逐步在部分省、市推广。例如，广东省、海南省宣布将免费为全省适龄女孩接种HPV疫苗；厦门市、成都市、无锡市、济南市、连云港市等健康中国行动的试点城市以子宫颈癌防控为抓手，先后启动适龄女孩HPV疫苗免费接种或补助接种项目。成都市在较短的时间内取得了较好的成效，目标人群的首剂接种率达到90%以上18o近年来，WHO推荐两剂HPV疫苗接种计划19o国内可用的二价HPV疫苗相继通过国家药品监督管理局的
11、审评，可开展适龄女孩的二剂接种。2022年4月，WHO免疫战略咨询专家组对一剂HPV疫苗接种的研究证据进行评估，建议将914岁女孩的HPV疫苗接种方案更新为一剂或二剂20L更少剂次的接种方案可大大加速资源极度缺乏地区实现15岁以下女孩接种率达到90%的目标。我国应密切关注WHO的相关建议，对适龄女孩中不同剂次接种方案的证据进行及时、持续的科学评估，以较低的成本取得较高的效益，对改善当前较低的HPV疫苗接种覆盖率来说也是机遇。在政府的重视下、相关部门的推动下，有组织地对适龄女孩进行HPV疫苗接种的工作正在循序渐进、有的放矢地开展，未来将有更多的地区加入到这项工作当中。在投入资源得以保障并不断加大
12、的情况下，社会经济条件较好的地区实现90%适龄女孩进行HPV疫苗接种的2030年阶段性目标较为乐观，但在经济条件较差的地区，这一目标的实现存在难度，需要政府和全社会的关注与支持。2.适龄人群筛查：筛查是解决子宫颈癌及癌前病变存量，以及预防HPV疫苗目前未覆盖型别病毒导致子宫颈癌及癌前病变的重要手段。高效的筛查和早诊早治能在相对较短的时期内降低子宫颈癌的发病率和死亡率。由于人口基数大、卫生服务能力发展不均衡、基本公共卫生服务中用于子宫颈癌筛查的经费不足、人群筛查管理程序相对复杂等因素，我国当前仍面临着筛查人群覆盖率低（约30%人群筛查采用的技术落后、基层筛查服务能力有限、缺乏有效监管和质控、偏远
13、地区女性筛查服务可及性差等现实问题21070%的适龄女性接受高效检测方法筛查对我国的子宫颈癌筛查服务体系和基层能力提出了巨大的挑战，是最难达到的阶段性目标。多年来，我国政府及医疗卫生学界在子宫颈癌筛查领域积极探索，已取得突破性进展。自20世纪90年代起，我国科研团队在子宫颈癌高发现场开展的研究首次将HPV核酸检测技术、液基细胞学检查、醋酸和(或)碘染色肉眼观察法(visualinspectionwithacidLugosiodinelVIAVILI)等筛查方法引进国内，科学评价其人群筛查效果22;国内首次提出，客观的HPV核酸检测技术准确率高，可用于人群子宫颈癌初筛。HPV核酸检测技术引入临床
14、应用是子宫颈癌筛查和早诊史上的里程碑，实现了从形态学向分子生物学的变革，改变了临床实践。WHO国际癌症研究署于2021年再次组织全球子宫颈癌防控专家对证据进行了论证，2022年5月正式发布了更新的子宫颈癌筛查手册2324,作为筛查及治疗指南更新的基础。国际专家组肯定了细胞学检查、VIA/VILI及HPV核酸检测用于初筛对降低子宫颈癌发病率和死亡率的有效性，但提出细胞学检查和VIA/VILI不可避免地受到技术的主观性、需大量培训等因素的限制，其用于筛查带来的获益低于、或远低于HPV核酸检测。为解决发展中国家和地区难以应用价格昂贵的HPV核酸检测技术的难题，中国医学科学院肿瘤医院与WHO国际癌症研
15、究署、比尔盖茨基金会合作,成功研发基于杂交捕获原理的HPV核酸检测技术一careHPV检测。该检测技术在保证准确率的前提下，具有成本较低、操作简单、可快速报告结果的优势,适合低资源地区应用25Jo2018年，Care-HPV检测技术获得WHO资格认证，可供应全球发展中国家。20152018年，由中国医学科学院北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院牵头，联合19家大型三甲医院，在全国7个大区的20个基层筛查服务机构开展了我国首个子宫颈癌筛查随机对照研究。该研究共纳入11个农村点和9个城市点超过6万例适龄妇女，对HPV检测（农村点采用杂交捕获技术，城市点采用PCR检测技术细胞学检查、VIA/VILI
16、筛查子宫颈癌及癌前病变的有效性和可行性进行了综合评价，结果表明，在基层筛查服务机构的现有条件下,HPV检测优于传统的筛查方法，具有可批量处理、准确率高、可延长筛查间隔时间等优势26-27L该研究成果为我国子宫颈癌筛查的临床实践提供了强有力的循证医学证据。如今，我国已有超过100个HPV检测产品，其中10余家企业的14个HPV检测产品正在按照国家食品药品监督管理局的要求,开展用于子宫颈癌人群筛查、以临床适应证为观察终点指标的临床注册试验，经过长达4年的前瞻性随访，部分HPV检测产品已完成临床试验，正在等待审批。不久的将来，HPV检测可为我国子宫颈癌筛查工作的提质增速发挥巨大作用。此外，我国核酸检测总体服务能力在抗击新冠疫情期间空前提升，核酸检测实验室、检测平台、试剂盒的研发生产等硬件设施以及组织管理能力均得到极大改善，是迅速转变子宫颈癌筛查体系的机遇。
