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1、2022卵巢上皮性癌PARPi耐药后再次使用PARPi治疗的研究迸展（全文）摘要卵巢上皮性癌（卵巢癌）是常见的妇科恶性肿瘤，发病率及死亡率高，易复发，预后差。聚二磷酸腺甘核糖聚合酶抑制剂（PARPi）能有效延长晚期卵巢癌患者的无进展生存时间，为卵巢癌的靶向治疗带来了新的希望。但随着PARPi的临床应用日益增多,PARPi耐药并导致肿瘤进展终将成为不得不面对的问题。本文就PARPi的耐药机制及PARPi耐药致肿瘤进展后再次使用PARPi治疗的相关研究进行总结，以期为PARPi更好地应用于临床提供参考。2020年全球最新癌症报告显示，卵巢上皮性癌（卵巢癌）在全球女性恶性肿瘤中的发病率及死亡率均位于
2、第8位每年约有20多万的新发病例。卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤,约70%的患者在初诊时已是晚期，预后差，5年生存率低于45%1o目前，卵巢肿瘤细胞减灭术及以粕类药物为基础的联合化疗仍是晚期卵巢癌患者首选的、最重要的规范化治疗手段。大部分患者经规范化治疗后病情缓解，但仍有70%的患者在3年内复发。患者多次复发后易导致粕耐药，造成预后不良。近年来，多项临床研究证实，聚二磷酸腺昔核糖聚合酶抑制剂（polyadenosinediphosphateribosepolymeraseinhibitor,PARPi）能有效延长晚期卵巢癌患者的无进展生存时间（PFS）,尤其是携带BRCA基因突变的粕敏感型
3、患者，其总生存时间显著延长。PARPi的应用带来了卵巢癌治疗模式的重大变革。美国国立综合癌症网络（NCCN）及美国临床肿瘤学会（ASCo）指南推荐，所有BRCA基因突变的卵巢癌患者均应使用PARPi一线维持治疗；既往未使用过PARPi的复发性卵巢癌患者，不论BRCA基因有无突变，都可使用PARPi二线维持治疗。随着PARPi的临床应用日益增多，PARPi出现耐药并导致肿瘤进展终将成为不得不面对的问题。PARPi耐药原因及PARPi耐药后能否再次使用PARPi,值得进一步探索。因此，本文就PARPi的相关耐药机制及PARPi耐药后再次使用PARPi治疗的研究进展予以综述。一、PARPi耐药后再次
4、使用PARPi的相关定义一、PARPi耐药后再次使用PARPi的相关定义1.-PARPi耐药后再次使用PARPi:是指初治卵巢癌患者或柏敏感型复发性卵巢癌患者使用PARPi维持治疗有效但一段时间后出现PARPi耐药、肿瘤进展，经化疗达到部分缓解或完全缓解后再次使用PARPi维持治疗。2.PARPi初次维持治疗有效：根据既往接受过PARPi治疗的卵巢癌患者再次应用奥拉帕利维持治疗的Illb期临床试验（即OReoENGOTov38研究)，PARPi初次维持治疗有效的定义为，若PARPi初次治疗为一线维持治疗,则初次治疗时间在BRCA基因突变型患者中需18个月、在BRCA基因野生型患者中需12个月若
5、PARPi初次治疗为二线或二线以上维持治疗,则初次治疗时间在BRCA基因突变型患者中需12个月、在BRCA基因野生型患者中需6个月20根据OReoENGOT-ov38研究设计,认为PARPi治疗时间超过上述规定者为初次维持治疗有效。二、PARPi的相关耐药机制一、PARPi耐药后再次使用PARPi的相关定义DNA损伤修复缺陷普遍存在于各种肿瘤细胞，其既是诱导肿瘤发生的机制之一，也是肿瘤治疗的机制之一。BRCA基因编码的蛋白通过同源重组(homologousrecombination,HR通路参与DNA双链损伤的修复。BRCA1/2基因和其他参与同源重组修复(homologousrecombin
6、ationrepair,HRR)基因的突变或功能缺失可引起同源重组缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD),导致细胞恶变。PARPi通过协同致死机制，在发生HRD的肿瘤细胞中，阻断DNA单链断裂修复，累积大量DNA双链断裂,导致肿瘤细胞死亡，从而对具有HRR功能缺陷的患者显示出显著的抗肿瘤活性3o因此，BRCA基因突变和HRD是PARPi治疗显著获益的生物学标志物。目前，PARPi治疗的获益人群不断扩大，临床应用也愈发广泛，随之出现的PARPi耐药也将成为挑战。研究发现，90%以上的肿瘤患者治疗失败的原因是肿瘤耐药的产生。PARPi也不可避免会产生耐药
7、,PARPi耐药的机制复杂，对肿瘤的靶向治疗造成巨大的障碍。目前报道的PARPi耐药机制主要有以下几种：HRR功能的恢复、PARP基因突变、复制叉保护及药物外排等。其中，HRR功能的恢复是PARPi耐药形成的重要机制,可通过HRR相关基因的逆转性突变41BRCA基因甲基化逆转5p53结合蛋白1(53BP1)及相关效应分子缺失导致的HR与非同源末端连接(NHEJ)失衡6等途径来实现。(一)HRR功能的恢复LHRR相关基因的逆转性突变：HRR相关基因包括BRCALBRCA2、RAD51C、RAD51D、PALB2基因等，这些基因的逆转性突变可导致HRR功能的恢复。有些突变可以恢复到原来野生型基因的
8、表型，即回复突变(reversionmutation),是二次突变中最为重要的一种。其中BRCALBRCA2基因作为协同致死机制的两个主要部分，其二次突变被认为是产生PARPi耐药的主要机制。BRCA基因的相关突变主要包括：致病位点回复突变、致病位点区域缺失或插入导致基因开放阅读框重新开放、外显子突变导致可变剪接体产生、原发性突变导致耐药7o已有多个病例报道显示，对使用PARPi治疗过程中肿瘤进展的患者进行循环肿瘤细胞DNA(CtDNA)的二次检测，相较于治疗开始前，肿瘤进展后可观察到BRCA基因相关的逆转性突变，连续收集的CtDNA可为PARPi治疗后肿瘤进展的患者提供有个体化治疗意义的线索
9、8,如二次检测显示BRCA基因有逆转性突变，则可能对PARPi不敏感。BRCA基因的逆转性突变是唯一有临床证据支持的PARPi耐药机制。2.BRCA基因的甲基化逆转:HRR功能的恢复还可以通过逆转BRCASS启动子甲基化来实现。启动子甲基化缺失导致DNA损伤修复相关蛋白的表达增加，提高耐药细胞DNA损伤修复能力，使PARPi的作用失效，产生耐药903.53BP1及相关效应分子缺失导致的HR与NHEJ失衡：53BP1与p53相互作用，能修复DNA损伤，阻止肿瘤的发生。53BP1在维持HRNHEJ之间的平衡中起着至关重要的作用。Bunting等10研究发现,在BRCAl基因突变的细胞中，53BPl
10、缺失恢复了HRR的活性,可能是由于53BP1缺失促进末端DNA的加工，形成单链DNA并启动HRR。但在BRCA2基因突变的细胞中,53BP1缺失并不会引起PARPi耐药。(二)PARP基因突变PARPi的主要靶点是聚二磷酸腺昔核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase,PARP)1和PARP2,靶点的变化会导致PARPi产生耐药。研究发现,PARPl基因突变能影响PARPl结合DNA损伤位点的能力，导致PARP捕获能力降低、PARPi结合减少，引发耐药Ho除PARP基因的点突变外，其他因素如原癌基因C-Met高表达介导PARPl磷酸化，使PAR
11、Pl的酶活性增加、PARPi结合减少,导致PARPi产生耐药120（三）复制叉保护PARPi特殊的抗肿瘤机制中，必须形成足够的致死性DNA损伤才能启动细胞凋亡程序，因此，DNA损伤特别是致死性DNA损伤减少是PARPi耐药的重要原因之一,而复制叉稳定性增加是DNA损伤减少的其中一个重要原因。最典型的是Pax2反式激活域相互作用蛋白的缺失减少了减数分裂11（MREll）向停滞复制叉的募集,从而避免复制叉降解、维持复制叉稳定并最终导致PARPi耐药13L（四）药物外排药物外排蛋白的过度表达同样被认为是PARPi耐药的原因之一。1项有关复发性高级别卵巢浆液性癌的研究发现，约56%的复发患者存在P-糖
12、蛋白（P-gp阻度表达P-gp又称为多药耐药蛋白KMRDl）,由ABCBl基因编码，其过度表达会导致细胞内药物外排增加、摄取减少，使得细胞内药物浓度降低，产生PARPi耐药14。目前，PARPi已广泛应用于卵巢癌治疗中,越来越多的卵巢癌患者在治疗初期即从PARPi的应用中获益。那么，PARPi维持治疗出现肿瘤进展后是否仍可再次使用？是否需要换药？是单药还是联合用药？换药后的疗效和安全性如何？目前相关研究较少。根据肿瘤进化理论，抗肿瘤治疗中通过施加较强的选择压力，导致敏感的肿瘤细胞死亡，但少数耐药克隆持续存在并逐渐占主导，从而最终导致肿瘤进展。此时停用PARPi一段时间后,有可能降低选择压力，使
13、对药物敏感的肿瘤细胞重新大量增殖，再次应用PARPi仍可获益。基于该理论，临床上进行了不断探索。(一)PARPi单药治疗已有的1项纳入22例复发性卵巢癌患者的小型回顾性研究显示，初次应用PARPi耐药未必导致再次PARPi疗效下降，再次使用PARPi的毒性反应与初次使用也无明显相关性15,提示，PARPi维持治疗出现肿瘤进展后仍可用PARPi单药维持。但该项研究的病例数较少，一线治疗方案中PARPi未统一,存在一定的局限性,需要前瞻性临床研究结果的支持。2017年开展的OReOENGOTov38研究2,是1项随机、双盲、安慰剂对照的多中心HIb期临床试验，也是第1个评估PARPi维持治疗时或治
14、疗后肿瘤进展的患者再次PARPi维持治疗的前瞻性I期研究,主要研究终点是评估PFSe这项研究入组的是既往使用过PARPi维持治疗、并对最近含钠化疗有应答反应的非黏液性粕敏感型复发性卵巢癌患者，分为BRCA1/2基因突变型队列患者（PARPi一线维持治疗18个月或二线及以上维持治疗12个月1非BRCA基因突变型队列患者（PARPi一线维持治疗12个月或二线及以上维持治疗6个月），按2:1比例随机分组，分别予以奥拉帕利及安慰剂直至肿瘤进展，结果显示，不论BRCA基因的状态如何，奥拉帕利组中位PFS,6个月PFS率和12个月PFS率均明显高于安慰剂组，但3级不良事件的发生率也明显高于安慰剂组。提示，
15、对于初次维持治疗有效的患者在PARPi耐药停用一段时间后，再次使用PARPi维持治疗依然可以明显获益。OReoENGOTov38研究开启了后PARPi时代研究的篇章，但其仍存在疑惑之处,如初次PARPi维持治疗的时间节点如果不满足OReOENGOTov38研究的要求该怎么办？如单纯的癌抗原125（CA125）生化复发，是寻求干预或是等待进展？仍需要进一步探索。（二）PARPi联合治疗的探索由于PARPi维持治疗后肿瘤进展的患者大多数存在HRR相关基因的逆转性突变，因此，PARPi联合治疗可能诱导耐药肿瘤细胞重新恢复对PARPi的敏感性。目前，已有的PARPi联合治疗临床应用的探索主要有以下几个
16、方面。1 .联合抗血管生成药物：研究发现，抗血管生成药物能使细胞缺氧，诱导HRR信号通路下调引起HRD16O提示，在PARPi维持治疗后肿瘤进展的患者中同时使用抗血管生成药物和PARPi可能有一定的临床获益。2020年发表的EVOLVE研究17,是1项PARPi耐药后再次使用抗血管生成药物西地尼布联合PARPi奥拉帕利治疗的多中心开放、单臂、期临床试验。该研究共招募了34例PARPi维持治疗后复发或进展的高级别卵巢浆液性癌患者，分为柏敏感组、粕耐药组和经标准化疗后再次进展组,研究终点为16周PFS率，结果显示，19%的患者发生BRCALBRCA2和RAD51B基因的逆转性突变，16%存在CCNEl基因扩增，15%出现ABCBl基因表达上调，而7%出现SLFNll基因表达下调，3组患者的16周PFS率分别为55%、50%和39%,其中发生HRR基
