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1、2022宫颈原位腺癌的诊治进展（全文）随着近年来宫颈癌筛查的普及和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的推广，全球范围内宫颈鳞癌的发病率呈逐年下降的趋势，但宫颈腺癌（ECA）所占比例增加，宫颈原位腺癌（AIS）的发病率逐年升高。宫颈AIS是指局限于子宫颈内膜上皮层及其隐窝范围内，并且未穿透基底膜向深部侵犯的腺癌，也称宫颈高级别腺上皮内病变，是ECA唯一已知的癌前病变。宫颈AIS病灶隐匿，现有筛查方法不敏感，临床表现不典型，且年轻患者多有保留生育功能的意愿，因此，其诊断和治疗面临诸多困难与挑战。一.宫颈AlS的临床特点宫颈AIS患者平均诊断年龄在35-40岁，其病变多数为单发病灶，邻近转化区,常深入宫颈管
2、的深部；约有6.3%17%的患者病灶呈跳跃性、多灶性。近60%的宫颈AIS患者合并有宫颈上皮内瘤变（ClN）。宫颈AIS常缺乏典型的临床表现，少数表现为异常阴道流血或排液。二、宫颈AlS的诊断（一）宫颈AIS诊断特点现有宫颈癌筛查方法对宫颈AIS不敏感；阴道镜下宫颈AIS病变的改变常无特异性；病灶多位于宫颈管内，不在阴道镜检查范围内；宫颈AlS病变部分呈跳跃性、多灶性，即使切除的标本切缘阴性，也不能完全排除病变残存的可能性。（二）诊断方法1、细胞学检查典型的AlS细胞排列成群或带状，表现为花环状、羽毛状、拥挤状和/或细胞边界不清的分层状特征。由于病变位于宫颈管内，且病理科医生对于腺上皮异常的诊
3、断往往经验不足，细胞学诊断宫颈AIS的准确率仅为50%左右，假阴性率高达3.8%1L7%,容易造成临床的漏诊。2、HPV检测ECA及宫颈AIS的发生与HPV感染密切相关，95%100%的宫颈AIS患者呈HPV阳性，其中HPV16.18.45为最常见的HPV亚型。薄层液基细胞学检查（TCT）和HPV联合检测是宫颈AIS的初始筛查方法。应用HR-HPV-DNA.HC2-HPV-DNA检测诊断宫颈AIS及以上病变的敏感度可达90%3、阴道镜检查宫颈细胞学检查发现腺细胞异常，除明确提示腺细胞来源于子宫内膜以外，均需及时转诊阴道镜。2017年ASCCP阴道镜标准提出，当细胞学筛查结果是非典型腺上皮细胞、
4、HPV16/18阳性，或阴道镜检查宫颈呈轻度或半透明的醋酸白改变（即在视觉上考虑为鳞状上皮化生或低度病变）时，即应在阴道镜下进行活检。2021年版子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识提出，由于宫颈AIS病变隐匿或位于宫颈管内，且在阴道镜下的表现缺少特征性，阴道镜下活检常难以准确取材。因此，建议HPV结合细胞学、阴道镜、宫颈多点活检及宫颈管取样的病理。TCT结果为非典型腺细胞（AGC）伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性或无明确诊断意义的不典型鳞状细胞及更严重级别时，应进行充分阻道镜评估、活检和子宫颈管取样。4、宫颈管取样子宫颈管取样包括宫颈管搔刮（ECC）和宫颈细胞刷（ECB）这两
5、种技术。ECB敏感性更高，推荐阴道镜下活检时以ECB取代ECC。由于目前ECB在国内尚未普及，临床评估采用ECC或ECB均可。5.宫颈锥切宫颈AIS与ECA在诊断上常混淆，宫颈AIS的最终诊断依赖于诊断性锥切结果。JOrdan等回顾性分析了105例宫颈AIS与宫颈早期腺癌病例，经活检提示的46例宫颈AIS行宫颈锥切术后病理确诊，仍有29%为浸润性腺癌。Santipap等发现，经宫颈筛查后发现宫颈AIS的病例，多数伴有鳞状细胞异常（占比57.3%）,其中以高级别鳞状上皮内病变（HSIL）最常见，腺细胞异常仅占37.3%o如果在宫颈活检标本中发现宫颈AlS病变，建议行诊断性宫颈锥切术，因为近40%
6、的患者同时有浸润性病变。2017年ASCCP指南建议：对细胞学提示AGC的患者，若阴道镜未见病变，建议6个月后复查细胞学或细胞学+HPV联合筛查;对细胞学提示非典型腺细胞，倾向于肿瘤型（AGC-FN）及AIS、反复腺细胞异常/HISL、有明显阴道排液或桶状宫颈的患者，即使阴道镜活检及ECC未发现浸润癌证据，也应建议行诊断性宫颈锥切术；年龄35岁或临床症状提示有子宫内膜病变可能的患者，应考虑行子宫内膜活检。2019年SlCPCV指南建议：对细胞学提示AGC（包括各种亚型）及AIS的患者，除外不典型子宫内膜细胞，不论HPV结果如何，建议行阴道镜检查及宫颈管取样；对细胞学提示AIS,但阴道镜检查未见
7、异常和/或ECC阴性的患者，建议在阴道镜下行诊断性切除术；所采用的诊断性切除术应能够提供完整的组织标本，并且切缘状态应能评价。2020年SGO指南更新建议：AGC和HPVl6/18阳性者应行阴道镜检查、宫颈管取样和子宫内膜活检。鉴于HPV18与宫颈AIS密切相关，无论阴道镜检查结果如何，对HPV18阳性者行宫颈管取样是可以接受的；宫颈活检诊断为AIS的患者，细胞学为AIS或AGC-FN,但宫颈活检和ECC阴性的患者，均建议行诊断性宫颈锥切。即使计划行子宫切除术，仍建议行诊断性宫颈锥切以排除浸润性腺癌。2021年版子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识建议：疑诊为宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征
8、：子宫颈活检诊断为AIS;子宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN;多次细胞学检查为AGC,但活检结果阴性；ECC提示AGe但活检结果阴性。三.宫颈AIS的治疗宫颈AIS经常延伸至宫颈管内，且部分病变呈多中心性和不连续性，因此，子宫切除术一直以来是无生育要求的宫颈AIS患者治疗首选。近年来，随着发病趋于年轻、有保留生育功能意愿患者的增多，宫颈锥切术逐渐成为有生育要求的宫颈AIS患者的替代治疗方法，其可行性和安全性已经得到高质量循证医学证据的支持和验证。(一)宫颈锥切术无论是否保留生育功能，宫颈锥切术是拟诊或已确诊宫颈AIS患者的首选诊断及治疗方法，包括冷刀锥切术(CKC)、环形电切
9、术(LEEP)系统回顾及荟萃分析数据表明，虽然LEEP术后宫颈AIS患者的切缘阳性率为44%,显著高于冷刀锥切的29%(RR=1.55,95%CI1.34-1.80,P0.01),但两者术后的病变残留率(9.1%vs.11.0%,RR=1.02,95%CI0.60-1.72,P=0.95)与复发率(7.0%vs.5.6%,RR=1.13,95%QO.462.79,P=0.79)比较均无显著性差异。随着手术技术的提高，有学者提出LEEP甚至可以达到与冷刀锥切相当的切缘阴性率，并且胎膜早破、早产等产科合并症的发生率更低，有生育要求的宫颈AIS患者可考虑首选LEEPo1、行宫颈锥切术需注意以下几点：
10、(1)保证标本的完整性，忌顶帽式LEEP;(2)标本深度至少为10mm,无生育要求者1820mm,绝经期妇女20-25mm;锥切标本大小与深度需综合病情及术中所见，制定个体化临床决策；(3)推荐术中行ECC或ECB评估切缘；(4彻缘阳性定义：切缘(+),切缘与病变的距离小于1mm;(5)初次锥切术后切缘阳性，有强烈保留生育功能意愿的患者，可进行二次锥切手术；(6)二次或多次椎切，切缘仍为阳性时，推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术，并依据术前影像学评估及术中探查，进行前哨淋巴结取样活检。2、锥切切缘阳性或锥切术后宫颈管取样阳性的进一步处理2006年版及2012年版ASCCP指南对此有相
11、同论述。如果计划采用保守性治疗，而标本的切缘阳性，或锥切术后宫颈管取样为CIN或AIS,建议再次行切除术以增加完全切除的机会，或6个月后采用“细胞学检查+HPV检测+阴道镜检查+宫颈管取样的联合方案进行重新评估。2019年意大利指南指出，对于希望保留生育力的妇女，如果锥切切缘阳性,应再次锥切，不再保留追踪随访的策略。然而，根据2017年的一篇荟萃分析，治疗后高危型HPV阳性对治疗失败的预测比切缘状态更为准确。因此，细胞学检查+HPV检测+阴道镜检查+宫颈管取样可能会更合适。3、锥切切缘阴性的意义2019年意大利指南指出，切缘的阴性预测值不高，切缘阴性并不意味着AIS被完整切除。有研究发现，经过
12、了12-120个月的追踪随访，切缘阴性者复发率为3%,切缘阳性者复发率为17%o2017年一篇针对CIN2+、宫颈腺上皮内病变（CGIN）和宫颈AIS进行锥切治疗的荟萃分析文章，发现切缘阴性者CIN2+风险为3.7%,而高危型HPV阴性者（不管切缘状态如何）风险为1%。因此，宫颈锥切术后高危型HPV阴性比切缘阴性能更好地预测治疗的成功。4、保守治疗的效果对于行宫颈锥切术达到切缘阴性的保留生育功能的宫颈AIS患者，有文献及指南建议完成生育后切除子宫，但目前仍然存在争议。澳大利亚宫颈癌筛查指南明确指出，对于行保守治疗的宫颈AIS患者，如果已达切缘阴性，并不推荐行子宫全切术作为根治性的治疗方案。AS
13、CCP及国内指南对于行保守治疗完成生育后的宫颈AIS患者也没有切除子宫的建议。（二）子宫切除术子宫切除术是无生育要求的宫颈AIS患者宫颈锥切术后的首选治疗方式。即使锥切切缘阴性，也不能保证病灶彻底清除，不能排除浸润性病变的可能。手术时机强调个体化选择，宫颈锥切术后4周以上，可减少手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发生。切缘阴性保智生育功能随访，完成妊娠后可考虑切除子宫无生育要求全子宫切除切缘阳性保留生育功能无生育要求二次椎切改良广泛子宫切除二次或多次椎切，切绿仍阳性内八-9术中评估淋巴结状态筋膜外全子宫切除四、妊娠期宫颈AlS(-)妊娠期宫颈AIS的诊断第一次孕检时行HPV联合细胞学筛查，当
14、细胞学检查提示AGC及以上者应转诊阴道镜，忌行ECC。阴道镜下结果轻度异常者，建议在孕后6周行HPV联合细胞学检测；阴道镜下结果异常，或阴道镜结果正常，但高危HPV感染的患者应在阴道镜下随机多点活检。(二)妊娠期宫颈AIS的处理原则无继续妊娠意愿者，终止妊娠后，治疗方式同非妊娠者。有继续妊娠意愿的患者，若无浸润性腺癌临床证据，应每3个月行阴道镜检查，忌行ECC;高度怀疑有浸润癌者，妊娠期间可行宫颈锥切手术，同时行宫颈环扎术，最佳时间为孕14-20周；确诊浸润性腺癌者，则应根据临床分期、肿瘤大小、继续妊娠意愿及孕周等实际情况进行个体化治疗。五、术后随访（一）宫颈AlS保守治疗术后每6个月应随访细胞学联合HPV检测及影像学检查（包括盆腔超声、盆腔增强MRl等）；如果发现异常，应行阴道镜下活检和ECC或ECB;如持续阴性3年，建议将随访时间调整为1年1次。文献表明，对于保守治疗术后半年初次随访的患者，联合高危型HPV检测和细胞学检查诊断复发/持续性AIS的敏感度可达90%,1年后2次随访这一比例可达100%。宫颈锥切术后HPV阳性是疾病复发和进展的可靠预测指标。（二）子宫切除术后术后2年内每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查；如果发现异常，应行阴道镜下活检；若结果为阴性，建议调整为每年1次随访。随访时间建议至少持续2025年以上。
