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1、2022左旋肉碱在儿童各类疾病中的应用(全文)摘要左旋肉碱作为人体中不可或缺的成分，具有重要的生理作用，在线粒体脂肪酸代谢和ATP产生过程中发挥重要作用。在缺乏状态下，线粒体功能受损、细胞代谢改变，影响机体多个系统的功能，进而引发多种疾病。外源性补充左旋肉碱不仅可以缓解代谢紊乱和肉碱缺乏症相关的疾病状态，还可以帮助机体恢复肉碱稳态、保持新陈代谢、能量平衡和健康状况。文章通过对既往文献的回顾，对左旋肉碱在各类疾病中的用途进行总结，以提高临床医生对左旋肉碱的认识。肉碱(carnitine)1908年被发现，又名肉毒碱、卡尼汀、维生素BT。自然界中的肉碱有左旋、右旋两种形式只有左旋肉碱L-carni
2、tine)具有生理活性。L-Carnitine音译名称为左卡尼汀，是机体组织内不用于蛋白质的合成的特殊氨基酸。左旋肉碱的主要功能是促进脂肪分解，充当转位酶、酰基转移酶I和口的辅助因子，使酰基辅酶A(CoA)在线粒体酶的作用下进行-氧化和三竣酸循环，为机体的各种代谢活动提供能量。当左旋肉碱转运脂肪进入线粒体的同时，又将-氧化的产物-乙酰基运出线粒体，减少乙酰基在线粒体中与游离脂酰CoA结合，从而提高线粒体中CoA的水平。正常的线粒体功能对维持代谢稳态至关重要。为了保持新陈代谢，线粒体需要底物、氧气和辅助因子来产生能量。线粒体功能障碍与许多慢性疾病和神经退行性疾病的发展有关。在糖尿病、败血症、心肌
3、病、营养不良、肝硬化、内分泌失调时，存在左旋肉碱缺乏1。左旋肉碱缺乏导致有机酸积累，尿液中左旋肉碱以酰基肉碱的形式排泄增加2,从而影响细胞功能和结构。微观层面的代谢变化(细胞功能、细胞膜、线粒体)导致宏观改变，神经变性、胰岛素抵抗、内分泌失调、肝脏和肾脏疾病等疾病的发病机制与代谢紊乱特别是线粒体功能障碍有关1。左旋肉碱作为以维持线粒体功能为目标的微量营养素，对线粒体代谢过程、脂肪酸代谢和三磷酸腺昔(ATP)产生至关重要,对细胞解毒、控制酮生成和糖生成，以及细胞膜稳定等也有关键作用。左旋肉碱缺乏导致线粒体功能受损和细胞代谢改变，这可能是许多疾病状态的发病基础。左旋肉碱作为线粒体膜上惟一的活化脂肪
4、酸的载体，除了对脂肪代谢具有重要作用，同时还具有抗炎、抗氧化、改善胰岛素抵抗等多种作用，致左旋肉碱主要或辅助治疗很多疾病3o一方面，左旋肉碱是与代谢紊乱和肉碱缺乏症有关的疾病的主要治疗药物2;另一方面，补充左旋肉碱可以帮助机体恢复肉碱稳态、保持新陈代谢、能量平衡和健康状况1。1左旋肉碱对肥胖及代谢综合征、糖代谢的改善作用成人研究和动物实验数据都充分说明了左旋肉碱对控制体重、改善代谢综合征的各组分的积极作用。肥胖受试者为期35d左旋肉碱干预试验结果显示左旋肉碱能降低肥胖者的脂肪量4。补充肉碱可能对治疗肥胖、改善葡萄糖耐受不良和总能量消耗有益2。在超重和肥胖人群中，采用左旋肉碱干预除了能够降低体重
5、指数、腰臀比的同时，还能显著改善超重、肥胖人群的血液总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平，左旋肉碱在减肥的同时具有调控血脂的作用5。左旋肉碱能降低胆固醇和三酰甘油水平，提高血液中的高密度脂蛋白水平6。在维持原有生活和饮食习惯下，给予脂肪肝患者左旋肉碱干预3个月后，患者丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）x低密度脂蛋白（LDL）较干预前明显下降，HDL较干预前升高，HDL浓度升高7。左旋肉碱通过改善长链酰基辅酶A的线粒体氧化；增加线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A,从而增强丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）活性；提高糖酵解和
6、糖异生酶的表达；改善胰岛素信号级联中的基因表达等，从而改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性1。左旋肉碱能改善糖尿病患者的血糖控制指标8。因此，补充左旋肉碱可以改善代谢，降低胰岛素抵抗，对肥胖及代谢综合征、糖代谢有改善作用。2左旋肉碱对非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）的治疗作用左旋肉碱具有促进脂肪酸氧化、促进支链氨基酸代谢及调节线粒体内酰基比等生理功能，对肝脏有一定保护作用。基于NAFLD多重打击假说，左旋肉碱通过促进-氧化、改善线粒体功能障碍、降低胰岛素抵抗来改善NAFLDo左旋肉碱减少了肝内脂肪浸润，促进肝细胞的修复，同时解除了因脂肪浸润而
7、造成的小胆管和毛细胆管的损害及阻塞，改善了肝脏损害。左旋肉碱可以通过改善肝线粒体B-氧化和降低氧化应激来改善或预防各种损伤引起的肝损伤；增加肝脏中与脂肪酸转运、B-氧化和抗氧化酶相关的基因表达，补充左旋肉碱还可以通过作用于细胞内和细胞外的关键信号分子，改善全身炎症，减轻ROS的产生，防止纤维化的进展1。补充左旋肉碱减少NAFLD患者的肝脏脂肪和肝酶ALT和AST。补充左旋肉碱后肝内脂肪和肝酶减少，提示左旋肉碱可能是一种有希望的营养素以改善或延迟NAFLD的进展8-9左旋肉碱补充对肝酶影响的系统评价中，主要评价补充左旋肉碱对肝酶,包括ALT、AST和丫-谷氨酰基转移酶（GGT）的影响。共纳入16
8、项研究（包括1025例参与者）。合并分析显示，补充左旋肉碱显著降低血液ALT、AST和GGT。结论为补充左旋肉碱对循环肝酶显示有益的肝保护作用10。用于治疗非酒精性脂肪肝时，应作为一种辅助治疗药物与其他药物联用，能达到较为理想的疗效11。总之，左旋肉碱治疗非酒精性脂肪肝的系统评价显示对非酒精性脂肪肝安全有效，具有改善肝功能、保护肝脏的作用。3左旋肉碱对生长痛的辅助治疗作用目前认为，生长痛的本质是肌肉骨骼疼痛，是下肢过度使用综合征（lowerlimboverusesynd-rome）,每日活动骨骼肌肉疲劳的体现12o乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物，由于剧烈运动时产生大量乳酸，乳酸堆积使血液PH值降低
9、,使得神经肌肉结点处兴奋传递受阻，形成肌肉酸痛，产生运动疲劳13。在儿童可能表现为生长痛。左旋肉碱在一定程度上可以调节糖的利用供能，左旋肉碱调节乙酰辅酶A与辅酶A之比例，激活丙酮酸脱氢酶复合体的活性，促进乳酸代谢lo左旋肉碱有效抑制葡萄糖分解，节约糖原的消耗并提高肌糖原的浓度，以及防止血液乳酸堆积，减少运动时乳酸的产生14。左旋肉碱能抗疲劳，防止运动后血液中乳酸浓度的升高，以降低高浓度乳酸引起的疲劳效应。左旋肉碱降低疲劳小鼠的血乳酸含量，因此可以用于儿童生长痛的辅助治疗。4左旋肉碱对神经和精神疾病的辅助治疗作用左旋肉碱提高细胞抗氧化能力和修复，恢复和稳定线粒体活性，保护免受氧化应激，调节脑神经
10、递质，如乙酰胆碱、血清素和多巴胺，并通过表观遗传机制作用于神经生长因子和代谢型谷氨酸(metabotropicglutamate,mGlu)受体等神经营养因子，对神经系统具有多方面的保护作用15。左旋肉碱能清除超量氧自由基，提升抗氧化酶的活性，保护线粒体结构及功能，抑制细胞启动凋亡程序等，对神经系统具有广泛的药理作用16。对临床存在新生儿缺氧缺血性脑病高危因素的患儿结合神经元特异性烯醇化酶、SlOO蛋白和肌酸激酶同工酶的检测结果显示，早期进行左旋肉碱干预对保护缺氧缺血大脑具有积极意义，左旋肉碱可改善缺氧缺血引起的脑损伤17。通过口服左旋肉碱能进一步提高运动发育迟缓患者的肌张力、粗大及精细运动功
11、能18。一项针对注意缺陷多动障碍儿童的随机多中心安慰剂对照队列研究显示，左旋肉碱缓解注意缺陷型患者症状比综合型更明显19。偏头痛是一种最常见神经系统疾病。偏头痛发作时会出现能量缺乏的状态，补充能量基质对偏头痛有一定的改善。继发性肉碱缺乏可引起慢性偏头痛。补充左旋肉碱作为慢性偏头痛的一种营养治疗方法值得探索，补充肉碱治疗偏头痛及相关症状均有改善，左旋肉碱可作为偏头痛的一种预防性治疗方法20。对于以偏头痛和慢性疲劳为表现的病例，左旋肉碱补充减少偏头痛的频率和严重程度21。5左旋肉碱对心脏疾病的辅助治疗作用人类心肌细胞活动所需能量60%80%来自于脂肪，补充左旋肉碱可促进心肌细胞内脂肪酸的-氧化过程
12、，增强心肌细胞ATP水平，保证心肌能量供应，保护心肌细胞功能。减少游离脂肪酸在心肌细胞内的堆积，减轻心肌组织损伤。心力衰竭是由于心肌细胞能量代谢失调，心脏收缩和或舒张功能障碍。左旋肉碱有效改善心肌代谢，减少过度的心肌能量消耗和改善心肌能量代谢，促进心功能恢复，纠正心力衰竭22左旋肉碱对心肌病患儿左室射血分数（LVEF）、心排出量（CO）.每搏输出量（SV）、左室后壁运动快充盈期分数（LFFPW）等较治疗前和对照组治疗后明显提高，补充左旋肉碱可提高心肌病患儿体内游离肉碱浓度，改善心功能。左旋肉碱急性心肌炎治疗组总有效率明显优于对照组。心肌发生炎症时心肌能量代谢紊乱，改善心肌细胞能量代谢是治疗心肌
13、炎的重要手段23o左旋肉碱辅助用于小儿心肌病治疗在减轻呼吸困难、气促等症状体征，提高心脏功能方面优势明显，左旋肉碱治疗小儿心肌病可有效减轻临床症状体征，保护心脏功能24o左旋肉碱参与心肌脂肪代谢过程，改善心肌能量代谢，发挥保护受损心肌的作用25。各类因素直接损害心肌可引起中毒性心肌炎，同时存在的缺氧、电解质紊乱、酸中毒等病理状况能间接加重心脏损害。左旋肉碱提高心肌耐缺氧能力，辅以治疗各类原因引起的心肌损伤26。肉碱已被公认为心血管疾病的一种营养补充剂2o6左旋肉碱对肾脏的保护作用左旋肉碱对肾组织的保护作用己经在多种氧化应激模型中得到证实，如顺粕导致的肾或小肠损伤模型、庆大霉素引起肾毒性模型、肾
14、的缺血再灌注模型以及慢性肾衰模型。左旋肉碱能抑制肾脏缺血再灌注损伤中血清和肾组织的生成。有学者发现左旋肉碱有清除超氧阴离子、过氧化氢的能力，提高抗氧化酶的活性，并能降低肾组织中的浓度。左旋肉碱对氧化应激所致的肾小管上皮细胞损伤具有保护作用，其作用机制可能与增强细胞抗氧化能力，减少自由基生成，抑制脂质过氧化反应，减少细胞凋亡有关。左旋肉碱对氧化应激所致的肾小管上皮细胞凋亡具有抑制作用，其作用机制可能与改善线粒体功能有关27o儿童肾病患者无论是否进行血液透析治疗，其血浆游离肉碱水平均低于正常值。而短期血液透析后血浆游离肉碱水平会在较短时间内得到有效恢复，但经过长期血液透析后，血浆游离肉碱水平将失代
15、偿，必须给予外源性补充。左旋肉碱应用到治疗慢性肾小球肾炎能有效改善肾功能，临床疗效较显著28。辅以左旋肉碱对以糖皮质激素作为核心治疗方案的原发性肾病综合征合并高脂血症，可改善患者血脂水平、肝肾功能，使患者的疾病进展得到控制29。7左旋肉碱的常用剂量口服给药后肉碱的生物利用度据报道在5%18%之间，为了增加生物利用度，通常使用大剂量的口服肉碱剂型。若分次给予，有利于提高生物利用度。对原发性肉碱缺乏征患者左旋肉碱推荐剂量为50100mg(kgd)(最大3g/d)。继发性肉碱缺乏症患者需补充左旋肉碱3060mg(kgd),将血液游离肉碱浓度维持在正常范围30o对新生儿和婴儿的研究发现,10-20mg
16、(kgd)时血清肉碱浓度增加。当剂量为1020mg(kgd)肉碱治疗几乎没有已知或观察到的不良反应。常见的副反应包括胃肠道症状，特别是腹泻、恶心和腹痛31。为了防止发生左旋肉碱潜在副反应。左旋肉碱的最大推荐剂量一般不超过3go代谢危象时，静滴左旋肉碱100300mg(kgd)32o急性重症患者初始剂量为100400mg/(kgd),分3次口服或静脉点滴，根据血游离肉碱水平调整剂量，维持游离肉碱浓度在20mmol/L以上，酰基肉碱在正常范围。对于严重疾病状态下或禁食患者不能口服药物，则需静脉补充左旋肉碱。大剂量左旋肉碱给药可有肠道不适、腹泻或鱼腥样异味等副反应，可通过减少左旋肉碱单次剂量或增加服药次数(分4次服用)加以改善33o
