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1、2023CSCO免疫检蛰点抑制剂相关的毒性管理指南要点解读本文就最新发布的2023CSCo免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南的具体毒性治疗流程和方案进行归纳整理，同时，回溯免疫检查点抑制剂产生毒性的具体机制，夯实基础，启迪未来。免疫检查点抑制剂相关的毒性概念免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-relatedadverseeffects,irAEs）和输液反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的IQS相关毒性或其他非预期毒性风险，针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及家属充分沟通
2、，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择IaS治疗。特殊人群在免疫治疗前一定做好基线检查。特殊人群篇查与基线检查I级推荐Il级推荐Nl级推荐一般情况.体格检查（包括神经系统检 查）全面询问患者的自身免疫性 疾病、内分泌疾病、肺纤维化 及感染性疾病（HBV、HCV. 结核、新型冠状病毒或HIV 等）病史吸烟史、家族史、妊娠状况、 既往接受抗肿瘤治疗的情况 和基线用药情况排便习惯（频率、形状）特定肿瘤类型的基因突变状态 （如 NSCLC ） b基线检查脑磁共振（MRl）、全身骨扫描影像学检查C胸、腹和盆腔电子计算机断层特定部位的CT检查 扫描（CT）检查基线检查（续）检查项目aI级推荐肾EJKL氯
3、“ 阡h:早晨8点% 促肾解皮质激索（ACnn等垂体：TFTsj,;静息或活动时血氧饱和度 常规部影像学检秀心血管 心肌篇谱 心电图（ECC） 心脏彩超（射血分数）类风湿性/骨骼肌注：上述证据类别全部为2A类，箕他：黄体生成索（LH ）、卯泡弼激素（FSH ）和睾酮等既往有肺部疾病L如慢性阻塞性肺疾病（CoPD ）、间质性肺病、结方病或肺奸维化等的患者.行肺功能检杳和6分钟步行试验（6MW）心肌梗死标志物（如肌钙蛋白I 24小时动态ECG检 或T等）、脑钠肽（BNP）或氨基隹末端B型脑钠肽前体（尸用W）对既往有相关疾病的患者酌根据临床情况考虑 情行关节检表/功能评估C反应蛋白（CRP）、血沉（
4、ESR）或朋做 硝酸激醉（CPK）免疫检查点抑制剂相关的毒性产生机制目前肿瘤免疫治疗领域进展迅速且成熟的免疫检查点分子,PD-1PD-LLCTLA-4z已经有多款针对这些靶点的单克隆抗体药物在临床得到广泛应用。然而，ICIs（免疫检查点抑制剂）激活免疫系统可诱导免疫相关不良事件（irAE）的发生。最常见的irAE是皮肤性疾病。大多数irAE可被归类为由ICIs激活的CD8T细胞介导的自身免疫性疾病，其中，还有一些irAE与激活的B细胞和致病性抗体的产生有关。不同免疫检查点抑制剂的作用机制是不同的：阻断CTLA-4主要诱导T细胞活化和Treg细胞抑制；抗PD-1PD-L1ICI诱导irAE的机制
5、更为复杂。PD-1是T细胞和B细胞上表达的受体，不仅与PD-L1结合，还与PD-L2结合。PD-L1在Thl和Thl7免疫中起主导作用，而PD-L2主要在Th2免疫中起作用。更好地理解irAE的潜在机制将有助于更好地管理irAE,并改善癌症患者的预后和生活质量。ICI机制回顾在TCR识别抗原后，通过T细胞上的CD28和APC上的CD80/86相互作用介导的共刺激是一个关键事件，也就是所谓的T细胞激活的第二信号通路。此外，在活化的T细胞和CD25CD4Treg细胞亚群上，也会表达CTLA-4o由于CTLA-4与CD28的同源性约为30%,因此CTLA-4以更高的亲和力结合CD80/86,并干扰C
6、D28与CD80/86的结合，进而减少IL-2和IL-2受体的表达，导致T细胞介导的免疫反应减少。此外，Treg细胞上的CTLA-4表达也介导免疫抑制作用。PD-1,免疫球蛋白表基因家族成员，作为抑制性受体，在激活的T细胞和B细胞表面表达以维持外周耐受性。PD-1与两种配体PD-L1和PD-L2相互作用，这两种配体不仅在APC上表达，而且在外周组织中表达。虽然PD-L1和PD-L2有38%相同，但它们的表达模式不同。PDL1组成性存在于各种造血细胞和非造血细胞上，具表达因激活刺激而增强。相反，PD-L2主要在APC表面诱导包括巨噬细胞、树突状细胞和某些B细胞。PD-L1和PD-L2不同时与PD
7、-1结合。据报道,相较于PD-L1,PD-L2对PD-1的亲和力高出2到6倍。此外，PD-L2对T细胞既有刺激作用又有抑制作用，这可能取决于两种功能不同的受体，共刺激受体RGMb47和共抑制受体PD-1。树突状细胞上的PD-L2与原始CD4T细胞上表达的RGMb相互作用，促进Thl分化。与PD-1一样，PD-L1也是癌症免疫治疗的靶点旦是，没有可用的试剂标记PD-L2oThl Th2 Thl7Th1、Th2和Th17型反应中的PD-1/PD-L1轴在所有类型的免疫中，抗原提呈细胞（APC）上的PD-L1表达始终上调，PD-L2表达仅由Th2免疫诱导不能通过Thl或Thl7免疫诱导。Thl免疫和
8、Thl7免疫由PD-1-PD-L1轴调节，该轴被当前的免疫检查点抑制剂阻断。另一方面，Th2免疫主要受PD-1-PD-L2轴调节。CTLA-4和PD-1细胞内信号转导的比较PD-1和CTLA-4都抑制Akt激活，但它们针对不同的信号分子。CTLA-4通过其配体CD80和CD86的结合激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A,该磷酸酶直接抑制TCR/CD28介导的Akt激活，但保留PI3K活性，因此保留BCl-XL的表达。PD-L1或PD-L2与PD-1结合，导致ITSM的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集和PI3K的抑制从而降低Bcl-xL的表达。PD-1连接也抑制PLCgI和下游R
9、aS-MEK-ERK信号传导，并导致促凋亡分子BIM上调。与PD-1相反，CTLA-4不抑制RaSMEK-ERK和PLCgI信号抗CTLA-4抗体被归类为免疫熠强剂，而抗PD-1/PD-L1抗体被认为是免疫正常化剂。这些术语表明抗CTLA-4ICIs诱导更严重的毒性几率可能高于抗PD-I抗体。irAE流行病学irAE的发病时间通常为ICIs开始首次治疗后数周至数月；然而，在首次给药ICIs后的几天内可能会出现这种情况。此外，即使在IQ停止后,也可能出现迟发毒性。常见的irAE涉及的器官包括：皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官、肺等。根据ICI治疗的抗体类型不同,每个器官中irAE发生的频率不同。既
10、往的试验系统性回顾研究表明CTLA-4抗体,任何级别irAE的发生率53.8%）,远高于高于靶向PD-1抗体（26.5%）或PD-L1抗体（17.1%）;并且，3/4级（严重到危及生命）irAE,CTLA-4抗体（31%）也要远高于PD-1抗体（10%）。MusculoskeletalCardiovascularNervous systemMyocarditis pericarditissyndfomedc epMPulmonary AE PneumonitisDermatologic AE Moajtooaputer rash (bchenoid dcmatt.OcuIarAE Uveiti
11、s EpiscterttisEndocrine AE Autoimmune diabetes Thyroiditis (hypohypertyr oidsm) HypophystlisMytnthento graws Gu4knaaGastrointestinal /Hepatic /Pancreatic AE Colitis Hepatitis PancreatitisInflammatory arthritis MyositisRenal AE Kidney injuryPedpbecai neuropathy AsopOc mongj8 EnoepaM Transverse myMtH多
12、器官免疫相关不良事件（来源于NCCN）具体而言，CTLA-4阻断治疗后，所有级别的结肠炎、垂体炎和皮疹更为常见；而PD-1/PD-L1阻断治疗，肺炎.甲状腺功能减退、关节痛和白痛风更常见。在非小细胞肺癌患者中，与阿替利珠单抗和帕博珠单抗相比，度伐利尤单抗的irAE发生率更高。一项包括非小细胞肺癌和尿路上皮癌试验在内的荟萃分析表明：与PD-Ll抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）相比，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Cemiplimab）的所有级别结肠炎的发病率更高。这种差异性，可能与涉及的器官不同有关。此外，同时双重阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1的临床试验表明i
13、rAE的发生率明显熠加。然而，联合治疗显示出的协同抗肿瘤作用，已被推荐为癌症治疗的有效策略。在抗PD-1抗体的试验中，对研究最多的三种肿瘤类型（黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）的irAE进行比较，结果表明，黑色素瘤患者胃肠道和皮肤IRAE的发生率较高，肺炎的发生率较低。白瘢风是一种皮肤自身免疫性疾病，在黑色素瘤患者中优先发展为皮肤IREo这可能是由于黑色素瘤癌细胞和健康黑色素细胞上自身抗原的共同表达所致。有趣的是，在接受帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者中JrAE的发生与更长的无复发生存期相关。皮肤irAE是最常见的irAE,在一项分析皮肤irAE严重程度的研究中，尽管75%的患者在治疗中出现抗
14、肿瘤反应，但三分之二的皮肤irAE患者需要系统性皮质类固醇治疗，19%的患者因irAE而停止癌症免疫治疗。在轻度至中度皮肤炎症中，瘙痒、非特异性斑丘疹（MPR）、苔葬样/扁平苔葬样疹、银屑病样皮炎和湿疹疹最常见，其次是白瘢风和脱发。也有严重的皮肤炎症，包括大疱性类天疱疮（BP）,Stevens-Johnson综合征（SJS）,中毒性表皮坏死松解症:TEN）以及药物诱导超敏综合征:DIHS）/具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。当然，这些报道的皮肤不良反应，也不能全都怪罪于ICIs,也可能由其他合并用药引起。事实上,在抗PD-1/PD-L1治疗下出现的苔辞样疹患者中，80%的
15、患者同时服用了导致苔葬样药疹的药物，IQs可能加速癌症患者皮肤不良反应的过程。附录2免疫检查点抑制剂的毒性特征毒性发生率ah1177/K:总体毒性中位发生率及范围/%IG3以上毒性中位发生率及范围/%CTLAY抑制剂i90.5(60-96)38.8(10-42)PD-I抑制剂j75.7(58-82)17.6(720)PD-Ll抑制剂k66.6(66-84)15.7(5-17)CTLA-4抑制剂联合94.2(75-95)57.7(19-59)PD-IZPD-Ll抑制剂IIelS联合化疗m84.5(69-99.8)43.7(22.9-73.2)毒性发生时间I中位发生时间/周最晚发生时间/周皮肤47155胃肠道3-6145肝脏518145内分泌8-12165肺15-3185神经系统11-13121肾脏7-1121I对于任何irAE的处理,首先要做好毒性分级管理才能
