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1、2023肾肿瘤病理最新进展摘要泌尿生殖病理学会(GUPS)对肾脏肿瘤的最新进展进行了评论,特别是关注2016年后世界卫生组织(WHO)分类后新积累的证据。在肾肿瘤组织分子分型发展的时代，形态学仍然是关键。然而，实体(或实体组)越来越多地具有特定的分子特征，通常与可识别的特定形态或形态序列和相应的免疫组化表型有关。正确的诊断具有临床意义，可导致更好的预后，潜在的临床管理与靶向治疗，可识别遗传或综合征的关联，这可能需要适当的基因检测。我们希望，这项工作将在实践中进一步促进查明这些实体。我们也希望这次更新能使肾肿瘤的分类更加明确，并进一步减少未分类的肾癌/肿瘤的分类。我们提出了三类新实体：(1)新实
2、体，经过多项独立研究验证；(2)新兴实体，从至少两个或两个以上的独立研究中获得的有说服力的数据,但需要额外的验证；临时实体，来自一项或两项研究的有限数据，需要更多的工作来验证它们。对于最初使用不同名称描述的一些实体，我们提出了新的术语，以促进它们的识别并避免进一步的诊断困境。根据这些标准，我们提出了新的实体：嗜酸性实性和囊性肾细胞癌(ESCRCC),肾细胞癌伴纤维肌瘤间质(RCCFMS)(以前的RCC伴平滑肌间质)，间变性淋巴瘤激酶重排相关肾细胞癌(ALK-RCC)o新出现的肿瘤包括：嗜酸性空泡状肿瘤(EVT)和甲状腺样滤泡性肾细胞癌(TLFRCC)。最后，作为临时实体，我们提出了低级别嗜酸细
3、胞肿瘤(LoT)、萎缩性肾样病变(AKLL)和双相透明变砂粒体肾细胞癌(BHPRCC)介绍在这项工作中，泌尿生殖病理学会(GUPS)关注了肾脏肿瘤分类的新进展,因此提出了认识几个新的、正在出现的和临时的肾脏实体的建议。这项工作是GUPS肾脏项目的一部分,旨在提供以下方面的更新：(DWHO分类中现有肾脏实体的新进展(在另一篇配套论文中涵盖)；(2)新兴的、临时的实体。本文讨论了第二个主题。该GUPS项目包括来自11个国家的42名泌尿外科病理学家；工作以工作组的形式组织。传统的肾肿瘤分类标准包括常见形态；一致性(或特异性)免疫组化表型；通常是统一的分子(遗传)表型；和既定的生物行为。在当前组织分子
4、分类不断演变的时代，虽然形态学仍然是关键，但实体(或实体组)越来越多地具有特定的分子特征。在某些情况下，这些分子特征要么与可识别的、特定的HE形态有关，例如，琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷性肾细胞癌(RCC)或嗜酸性实性和囊性RCC(ESC),或与形态排列(或形态模式)相关，这些形态排列相对一致，提示特定的分子异常(例如，MiTF肿瘤家族或富马酸水合酶(FH)缺陷RCe)。病理学家对这些形态或模式的认识和识5(是至关重要的，因为正确的诊断可能直接导致更好的预后或更合适的临床管理与不断发展的靶向治疗阵列，可能有助于识别特定的遗传或综合征关联，启动先证基因测试。阐明这些组织分子连接也有助于理解癌症的疾
5、病过程，并使我们能够应用新的技术来研究它们。最后，实体识别的过程从它们在实践中的识别开始，这样新兴的实体就可以被标记、研究和验证，包括它们对患者的临床意义。在本节中，我们介绍了几个新的和进化的（新兴的和临时的）肾实体。尽管相对罕见，这些肿瘤的正确诊断或至少是怀疑通常可以通过形态学建立，通常利用有限和适当的免疫组化QHC）,而不求助于详尽和通常昂贵的检测。综上所述，我们提出了三种新肾实体的分类，基于对文献的批判性回顾和参与者的专业知识的现有证据的强度：（1）新实体,由多个独立研究验证;（2）新兴实体，从至少两个或更多独立研究中获得的有说服力的良好数据，但仍需要额外的工作和验证;临时实体,来自一项
6、或两项研究的有限数据，需要更多的工作来验证它们。对于一些最初使用不同名称进行描述的实体,我们提出了新的术语，以潜在地促进它们的识Sll,并避免在未来的实践和研究中可能持续的进一步诊断和术语困境。不断变化的新实体谱显著减少了未分类肾癌（或肿瘤）的类别。事实上，许多新识别的实体以前属于未分类（嗜酸性）癌（或肿瘤）的范畴。其中一些是在具有侵袭性特征的未分类癌症中发现的,或在特定的人口统计学组中（例如，35岁的年轻人），通常是基于HE形态，并使用有限的免疫组化套餐，包括FHS-(2s-琥珀酸)-半胱氨酸(2SC),SDHB和CK20o最近对SDH-缺陷型RCC和FH-缺陷型RCC的认识也促使机构对最初
7、诊断为嗜酸细胞瘤、乳头状RCC或未分类RCC的病例进行重新评估，通过应用常规免疫组化筛选回顾性识别这些病例并建立机构上的一些新肿瘤发生率。然而，应该承认的是,目前仍有一组不可分类的肾癌/肿瘤不符合任何先前公认或提出的新的/新出现的肾亚型。这些病例的诊断是典型的排除性，经过适当的鉴别考虑和检查。虽然人们可能会认为所有未分类的肿瘤都是高级别的，但事实并非如此，因为这些肿瘤也可能存在于彳氐级别谱系中，根据它们的小体积、低分期和低级别特征，它们的行为可能是惰性的。因此，当报告一个未分类的肿瘤时，病理学家应该提供额外的描述性特征或使用诊断记录，告知临床医生该肿瘤可能属于高级别或彳氐级别肾细胞癌谱系，并根
8、据诊断结果，记录鉴别诊断中考虑和排除的实体。值得注意的是，结节性硬化症(TSe)/MTOR突变在一些新的或正在出现的实体中更常见，在特定的形态和IHC的背景下，支持诊断。然而,有TSC的患者表现出更不均匀的肾肿瘤谱，被认为与TSC相关，但也有偶发的类似(或相同)形态，在无TSC的患者中发现。这种突变也通常在血管平滑肌脂肪瘤(AML)或PEComa中发现。两种最易识别的亚型是ESc肾细胞癌和伴有纤维肌瘤(或平滑肌瘤)间质的肾细胞癌，它们与更常见的散发性对应亚型相同。随着越来越多的研究强调存在潜在TSC1、TSC2或MTOR突变的体细胞肿瘤，这些看似低风险的嗜酸细胞瘤的形态学谱广泛，其分类仍在发展
9、中，这一点越来越清楚。然而，这些突变，既不是特异性的，也不是症状性的,并且已经被描述在各种其他肾肿瘤。例如，MTOR激活/突变在一些常见的肾肿瘤中已被证实如转移性透明细胞肾细胞癌或乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌，以及获得性囊性疾病相关肾细胞癌和一些未分类的侵袭性肾细胞癌。尽管TSC/MT0R肾肿瘤家族的概念可能很吸引人，但很明显，携带这种突变的肿瘤代表了一个多样化的群体，表现出不同的生物学行为，目前将它们混为一谈是不合理的。关于TSC/MT0R突变的确切作用，以及它们是驱动突变还是乘客突变，以及它们是体细胞突变还是种系突变，还需要做更多的工作。因此，我们目前不建议将TSC相关RCC指定为一个特定
10、的亚型，而是建议根据最合适的类别对每个RCC突变个体进行分类。表2总结了本文中涉及的肾脏实体的主要特征，这些特征表明了特定的TSC/MT0R突变。嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（新实体）根据临床、病理、免疫组化和分子特征，ESC肾细胞癌最近被认为是一种新的实体。绝大多数ESC肾细胞癌是散发性，但在TSC患者中也有相同形态的罕见肿瘤的报道。ESC肾细胞癌是典型的孤立性和低分期肿瘤，但偶尔有多灶和双侧的病例被记录。多见于女性，年龄分布广泛，包括儿科患者。由于许多病例以前被诊断为未分类的RCC或其他实体，目前发病率未知。绝大多数ESC肾细胞癌是惰性肿瘤,但很少有报告有转移的病例，证明癌症的名称，并有必要进
11、行持续的患者监测。ESC肾细胞癌是一种边界清楚、无包膜的肿瘤,大致表现为实性和囊性生长。大囊肿是主要的大体特征，虽然少数病例只显示显微镜下的囊肿。实性肿瘤区域呈弥漫性、致密的腺泡或巢状生长。细胞呈嗜酸性、大量的胞浆，有容易辨认的粗胞浆颗粒（点状）。细胞核圆形或卵圆形，核仁一般不明显。囊肿内衬通常呈鞋钉状排列。常可见小簇混合性泡沫样组织细胞和淋巴细胞。局灶性乳头状生长也可出现，个别病例可出现形态变化，包括透明细胞区、岛状或管状生长，以及多核细胞簇。在大约一半的病例中发现了砂粒体。约85%的病例存在CK20（弥漫或局灶性）免疫组化反应,通常伴有阴性或局灶性非常阳性的CK7（不到四分之一的病例）。然
12、而，10-15%的病例中CK20阴性,但更大程度的CK7反应并不常见。其他阳性染色包括PAX8、AE1AE3,CK818Vimentino在大多数ESC肾细胞癌中发现组织蛋白酶K反应性。阴性染色通常包括CDll7、CAIX和HMB45;melanA在某些情况下可能是阳性的。通过下一代测序（NGS）对散发性ESCRCC的分子评估表明，在TSC基因，TSC1和TSC2中存在一致且相互排斥的体细胞双等位基因突变。TSC1/2基因抑制mTOR复合物，当突变导致mTORC1的激活和包括细胞生长和增殖在内的下游细胞通路的失调。值得注意的是，一名患有多灶ESCRCC的13岁女性非TSc患者，经雷帕霉素类似物
13、伊维莫司（everolimus）的转移性疾病完全缓解,并证实有体细胞TSC2突变。ESC肾细胞癌中常见的TSC基因突变，结合临床、形态学和免疫组化特征，提示ESC肾细胞癌是一种独特的组织学和分子实体。根据组织学和分子证据神经母细胞瘤后的肾肿瘤亚群以前被归类为嗜酸细胞样肾细胞癌可能代表ESCRCCo肾细胞癌伴纤维肌瘤间质（新实体）RCC伴纤维肌瘤性间质（RCCFMS）在2016年WHO分类中被纳入为伴有（血管）平滑肌瘤性间质的RCCo在过去，有一个争论是RCCFMS代表一个单独的实体还是一组RCC具有重叠的形态学。因此，对于显示出透明细胞、突出的平滑肌和纤维瘤间质的RCC,有各种各样的名称。最近
14、的研究表明，肾细胞癌FMS确实代表了一种独特的实体，可以从其他肾细胞癌中分离出来，这些肾细胞癌具有透明细胞、管状乳头状形态和平滑肌/纤维瘤间质，正如透明细胞肾细胞癌和CCPRCc。肾细胞癌FMS具有细微但明显的形态学特征，在绝大多数病例中可以帮助区分透明细胞肾细胞癌和CCPRCC如表3所示。肾细胞癌FMSs透明细胞肾细胞癌和CCPRCC之间的区别可能确实很有挑战性，特别是在肾活检时，当组织有限，可能无法采集显著特征，如间质或其他形态学特征，这些特征可以区分这些实体。例如，对于年龄较大或有明显合并症的患者，这种区别可能在决定是否应实施部分/完全肾切除术时很重要。在这种情况下，使用CK7、CAIX
15、xCDIO和HCK进行免疫组化评估，可能有助于区分这些实体。肾细胞癌FMS是一种典型的实体瘤，由上皮成分和间质纤维肌成分混合而成，在周围可能特别丰富。基质成分已被发现是多克隆的，其程度可以变化。显微镜下,上皮组成的肿瘤结节由细长和经常分枝的小管组成，内衬透亮或轻度嗜酸性细胞，包含大量的细胞质。病灶乳头形态也经常出现。弥漫性CK7阳性是典型的,通常需要诊断；CAIX和CD10的反应性也通常存在。对这些肿瘤的分子分析显示了涉及TSC/MTOR通路的反复突变。一个具有相似形态的肿瘤子集显示了涉及ELOC(以前称为TCEBI)的突变，通常与单节8相关。两个分子亚群一致缺乏VHL或染色体3p改变。基于T
16、SC/MT0R和ELOC突变的RCCFMS具有共同的重叠形态和共同的CK7反应性，尽管它们的分子改变不同，是否应该将它们归为一类，目前仍存在争议。有趣的是，最近有一例确诊的8号单胞体病例同时显示出ELOC缺失和TSC1突变。最后,除了更常见的散发性RCCFMS外,在TSC患者中也发现了本质上相同的肿瘤，提示该肿瘤存在遗传性和散发性对应物。基于相对有限的随访，大多数伴有TSC/MT0R突变的RCCFMS表现出惰性生物学行为；然而，在伴有TSC的罕见病例中有淋巴结转移的报道。虽然最初的报告显示ELOC(TCEBI)相关的肾细胞癌FMS表现为惰性行为，但最近的一份报告显示也可能发生侵袭性行为其中2例显示有远处转移。目前的证据支持肾细胞癌FMS作为肾细胞癌的一种新的亚型，具有与透明细胞肾细胞癌和CCPReC不同的形态学、免疫组织化学和分子特征。然而，对于形态学和免疫组织化组不能提供明确诊断的病例，建议对可能的VHL基因异常以及ELOC(TCEBI)和TSC/MT
