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1、2023罕见肿瘤的免疫治疗摘要一一美国癌症协会估计，2022年美国约有190万新病例被诊断。男性中最常见的癌症是肺癌、前列腺癌和结直肠癌，而女性通常患有乳腺癌、肺癌和结直肠癌。相反，某些癌症，如默克尔细胞癌症、各类肝胆癌、间皮瘤和肾上腺癌(以及其他癌症)的发病率较低，属于罕见癌症。美国国家癌症研究所(USNationalCancerInstitute)将罕见癌症定义为每年每10万人中少于15例的癌症，而欧盟(EuropeanUnion)将每年每10万人中少于6例的癌症包括在内。大约200种不同的癌症被归为这一类，它们的发病率加在一起高于任何特定的癌症。然而，这些癌症的临床结果通常是严峻的。这些
2、癌症很难诊断，通常只有在癌症发展到晚期后才被识别。较低的发病率将导致用于临床前研究(活检或手术组织、患者衍生细胞系)和用于评估新干预措施或治疗策略的临床试验的样本数量较少。这些事实突出了研究这些癌症和确定最有效的治疗策略以改善患者预后的重要性。在过去十年中，癌症的治疗和管理有了巨大的改进，特别是通过免疫疗法的实施。四种最流行的基于免疫的疗法是免疫检查点抑制剂的使用巨噬细胞治疗嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗基于新抗原的治疗在此综述中，研究者重点讨论了这些不同的方法及其在治疗各种罕见癌症中的应用。此外，讨论了它们的局限性和克服它们的潜在策略，以提高这些方法的治疗效果。最后，提出了未来的方向和其他
3、可能用于治疗罕见癌症的免疫疗法。肿瘤治疗手段一一常见和罕见癌症的常规治疗手段包括手术、化疗、放疗，通常是这些治疗手段的多种组合。这些疗法的传统作用机制是通过干扰肿瘤细胞的生长和存活来靶向和消除癌症细胞。不幸的是，这也限制了这些治疗手段的有效性，因为癌症往往在获得性突变和肿瘤干细胞的帮助下逃逸，导致肿瘤复发。此外，这些疗法通常会产生大量有害的副作用。这些问题成为当下免疫疗法研究和临床的热点。与其他疾病类似，免疫系统（先天性和适应性）在癌症发生时被激活。免疫系统通过参与癌症反应的各个方面，在抑制和促进癌症方面发挥着关键作用：消除癌细胞维持肿瘤细胞和免疫细胞之间的平衡促进免疫活性宿主微环境中肿瘤细胞
4、的生长随着人们对免疫系统和新抗原识别的深入了解，人们开始关注如何识别和开发增强免疫反应的策略，以消除这些癌症细胞，并在癌症复发时借助记忆细胞重新激活抗肿瘤反应。在这篇综述中，研究者讨论了各种基于免疫的治疗方法及其在罕见癌症治疗中的现状、它们的局限性和克服它们的潜在策略、生物标志物鉴定的最新进展以及罕见癌症免疫治疗的未来方向。MacrophagesFfZZILdRAq-1iNoSY T cowJn12-10, TGF-, CCLI1CCLI7, CCL18, CCL22, CCL24, CXCLI3, VEGFTNF-a, IL-1 a, IL-I, IL-6, IL-12, IL23, CXC
5、L9, CXCLIO, CXCiJl, CXCLI6, CCL5IL-10, TGF-, CCL2,Anti-inflammatory activity Immune regulation Tufnorcellinvasion AngiogenesisProinflammatory activity Tumoractivity Tissue damageImmunosuppressive 、Pro4umoigenic /Cell receptor *Cytokines red blue in color in colorendoqftkactivity.PfOmOUCtHgrowt,tissu
6、eTNF-,IL-U1巾L4.H-1223.CXCUtCXCL10lCXCL11.CXCL1,CCLS12RCD6IL0RJV*PromoteT2dHfftnttalonTLR-1 W CD20TNF-a.IL1,IL4.IL10,CCLIPhagocytosisofapopto*celH.-10RM.12RPromoletumorprorts0ue,nco,orncoor1,w_MacrophagelmacphagesMacrophage2gVEGF图1.巨噬细胞在肿瘤生长和进展中的作用巨噬细胞参与与肿瘤生长和进展相关的几个过程，包括实体肿瘤微环境中的炎症、免疫调节、血管生成、侵袭和转移。每
7、一种巨噬细胞亚型的特征是特定细胞因子、趋化因子和toll样受体的表达。图2.CAR-T细胞介导其抗肿瘤作用CAR-T细胞需要运输到肿瘤细胞表面，以便它们可以与靶受体结合以介导抗肿瘤作用。主要靶标包括免疫检查点、趋化因子受体网络、肿瘤脉管系统、免疫抑制细胞和细胞因子。图3.正在评估用于癌症免疫治疗的不同类型疫苗正在评估用于治疗靶向的三种主要类型的疫苗是核酸、树突状细胞和基于肽的疫苗。亡Jl心土口随着对各种基于免疫的治疗策略背后的多种作用机制和耐药机制的了解，肿瘤免疫疗法可能会变得更加个性化，也能有效改进治疗药物的研发策略，进而克服当前治疗方法的缺陷，免疫联合方案在未来可能进一步得到发展和应用。例
8、如，两种免疫检查点抑制剂的联合疗法是其中的一种免疫联合策略。一些已完成的和正在进行的临床试验报告了这种双免联合方法治疗肿瘤，疗效得到了进一步提高。例如，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗在III期试验中对复发性恶性胸膜间皮瘤患者显示出显著疗效，支持其作为一线治疗标准。同样，据报道，在治疗肉瘤患者和一些胆道肿瘤患者时，纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗比纳武利尤单抗单药具有更高的疗效。在肝细胞癌中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗对比索拉非尼单独治疗产生更好的患者获益。相反，一些试验的初步数据表明，某些组合可能对患者有毒。免疫球蛋白PRODIGE57试验的结果表明，在胆道肿瘤患者中，紫杉醇与抗P
9、D-L1和抗CTLA-4的同时给药导致过敏反应的发生率大幅度提升。另一种组合方法是在常规疗法中加入一种免疫疗法，或将多种免疫疗法组合在一起。在晚期恶性胸膜间皮瘤患者中，在顺粕和培美曲塞一线化疗期间和之后使用单抗的II期试验的结果显示了有希望的结果，支持了进一步的试验验证。结合多种形式的基于免疫的治疗方法，其中的一个例子是CD19-TriCAR-T疗法。这种方法同时靶向CD19阳性非霍奇金淋巴瘤细胞，抑制PD-L1信号传导，并刺激T/NK细胞的活化和扩增。CD19-T11CAR-T治疗正在I期(NCT03720496)和II期(NCTO3497533)试验中进行评估。这种治疗策略的成功可能会带来巨大的益处。除了它们比单一药物更有效之外，理论上，它还可以减少时间消耗，提高成本效益，这在许多罕见癌症的治疗中也很重要。参考文献VivekanandhanSzBahrD1KothariAlAsharyMAzBakshMrGabrielE.Immunotherapiesinrarecancers.MolCancer.2023Feb1;22(1):23.doi:10.1186s12943-023-01720-2.PMID:36726126;PMCID:PMC9890725.
