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1、2023肝细胞癌免疫治疗研究进展原发性肝肿瘤是全球第6大常见肿瘤是肿瘤相关的第3大常见死亡原因。其中肝细胞癌(HCC)占90%1o早期HCC以根治性手术切除为主，但其5年复发率仍达到12%。然而，大多数患者临床就诊时已处于中晚期，丧失了HCC根治性切除的时机。近年来,HCC系统性治疗取得了显著进展，其中局部治疗包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉持续灌注化疗(HAIC)x选择性内放疗忆Y90(SIRT)立体定向放射治疗(SBRT)、消融包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)等。而系统药物治疗主要包括分子靶向药物、免疫治疗等。自2017年以来，免疫治疗为HCC治疗带来新的选择，但单一免
2、疫药物治疗的天花板效应，限制了其临床疗效，以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗联合其他治疗手段在HCC治疗中表现出可喜的疗效。本文就ICI为代表的免疫治疗联合其他不同治疗方法在HCC治疗中的研究进展进行综述。1、HeC的免疫治疗近年来,以ICI为代表的免疫治疗在HCC治疗中打开了新天地2。ICI以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-I)及其配体(PDL-I)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗为代表。IQ基于免疫逃逸的机制，通过针对免疫系统或肿瘤微环境，激活免疫细胞，使得抗肿瘤免疫重新发挥作用，达到杀死肿瘤的目的，故称之为免疫正常化疗法。PD-1抑制剂目前主要有纳武利尤单抗
3、、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等。PD-Ll抑制剂包括阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等。CTLA-4抑制剂有易普利单抗、曲美木单抗、伊匹木单抗等。IQ的临床应用成为肿瘤领域的革命性里程碑，然而免疫治疗的单药治疗应答率低，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗的客观缓解率(ORR)分别为20%、17%、14.7%4-6,曲美木单抗部分缓解率(PR)仅17.6%7.越来越多的临床研究通过ICI与其他治疗方式联合，取得了更好的治疗效果8,提高患者生存率。2、免疫治疗联合局部治疗2.1 免疫治疗联合介入治疗TACE是中晚期HCC的常用局部治疗手段，通过栓塞肿瘤的肝动脉血供来阻断
4、肿瘤的营养物质，同时注入化疗药物以达到肿瘤坏死、体积缩小。有研究9-10报道HCC经TACE联合放射治疗等，可以显著缩小肿瘤病灶、降低分期，从而成功降期进行肝切除手术，与早期HCC切除后5年生存率相当。但是单用TACE治疗有一定的局限性，对HCC整体转化效率有限。先前的TACE联合靶向药物(索拉非尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等)临床研究结果显示未明显提高肿瘤反应性11。随着ICI治疗的兴起，有个案报道12,通过TACE联合ICK替雷利珠单抗)转化治疗后，成功进行根治性切除术，术后病理显示肿瘤完全坏死。在一项I11期临床研究13中,通过行2次TACE治疗间隔30天后给予帕博利珠单抗治疗，结果提示联合
5、治疗方式具有安全性，并且没有累计副作用。目前正在进行的临床研究14包括：II期PETAL研究(NCTO3572582)评估纳武利尤单抗联合TACE作为一线治疗中晚期HCC安全性和有效性。此外还有,度伐利尤单抗联合TACE(NcTO3638141)在晚期HCC中的有效性和安全性，目前尚未达到研究终点。对于肿瘤直径7cm的HCC不适合用TACE治疗，相反HAIC显示出更好的效果。秦叔逵团队15通过Folfox-HAIC方案(氟尿ii密碇、亚叶酸钙、奥沙利粕)治疗中晚期HCC的多中心、开放、随机的11I期临床研究，结果提示明显提高了中晚期HCC治疗的ORR,具有较高的安全性。目前，以氟尿口密咤为基础
6、的的FOLFOX方案在中国临床肿瘤学会(CSCo)HCC指南中已作为中晚期HCC的治疗方式之一。研究表明，HAIC联合其他治疗方式，可更好的延长生存期和ORR等。Min等16通过回顾性分析ICI联合HAICvsHAIC治疗中晚期HCC疗效，结果显示联合组具有更好的疗效和生存获益。国外一项研究17对单用仑伐替尼(n=86)及仑伐替尼联合ICI和HAIC治疗(n=71)HCC患者进行分析，结果显示总生存期为未达到VS11个月，无进展生存期为5.1个月vs11.1个月。通过联合治疗方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率，并显示出靶免联合HAIC广阔的应用前景。2.2 免疫治疗联合放射治疗近年来,放疗
7、在HCC的治疗方面有着不错的疗效。其中忆90Y树脂微球主要是将带有放射性同位素的微球经导管放入肝脏，采用的射线辐射距离平均0.25cm,可以近距离杀死肿瘤细胞，具有损伤小、定位准确、疗效快、副作用和并发症较传统体外放疗少等优势。钮90Y微球于1998年首次在澳大利亚上市,近30年来已经在世界将近50多个国家投入临床使用，我国原发性肝癌诊疗规范（2022年版）18已将其作为不可切除的HCC的替代方案。Salme等19回顾性分析应用忆90Y微球治疗165例HCC患者资料，结果显示患者其3年总生存率为86.6%,肝切除或者肝移植新辅助患者为92.8%0国内首例由董家鸿院士牵头治疗的忆90Y树脂微球介
8、入治疗在海南博鳌乐城成功实施，成功降期转化后行HCC根治性切除术,目前患者随访良好20。截至目前本院已顺利完成28例忆90Y治疗HCC患者，该治疗为中晚期HCC患者带来了曙光。放疗在HcC治疗中发挥作用的同时具有潜在的激活免疫系统作用，将放疗与IQ结合起来，可能会起到协同作用。有研究21证实，HeC经不同剂量放射治疗后PD-1表达增加。Kim等22通过构建小鼠HCC模型，给予不同的治疗方式（对照组、局部放疗组、PD-1抑制剂组、放疗联合PD-1抑制剂组），结果显示经放疗联合PD-1抑制剂组中PD-L1的表达增加。Chiang等23回顾性分析5例不可切除HCC患者资料患者先接受SBRT照射治疗后
9、再给予ICI治疗，结果显示中位无进展生存期为14.9个月,1年无病生存期为100%,表明将两种治疗方式结合起来可能是一种潜在的协同治疗策略，尚需要进一步行多中心、大样本的前瞻性试验。目前国外关于SBRT联合ICI正在进行的临床研究包括14:帕博利单抗联合SBRTvs索拉非尼对中晚期HCC患者治疗效果的11期临床研究；信迪利单抗联合SBRTvsSBRT应用于HCC伴门静脉侵犯II11I期临床研究,主要研究终点是ORR,次要研究终点是无进展生存期和总生存期，尚未达到研究终点。此外，关于SIRT联合ICI临床研究包括24-25:纳武利尤单抗联合SIRT的一项II期临床研究，研究结果显示ORR为31%
10、,中位无进展生存期为3.6个月（95%CI:2.18.8个月），中位生存期为16.9个月（95%Q:8.1-27.6个月）。此外还有纳武利尤单抗联合SIRT治疗不可切除HCC的一项II期临床研究，目前已完成入组。2.3 免疫治疗联合消融消融主要用于单个病灶、直径5cm或者23个病灶、直径3cm的HCCoMWA作为HCC的一种局部治疗,易于实施，并且可以进行多次消融治疗，但是对于3cm的肿瘤病变,60%以上的患者在3年内存在肿瘤复发的风险26。有研究27-29表明消融在直接杀伤肿瘤细胞的同时,非治疗区域的肿瘤亦缩小（远隔效应）,与消融诱导抗肿瘤免疫反应有关。国内周文斌教授团队27通过分析MWA组
11、（n=35）和手术治疗组（n=13）患者治疗前后的外周血免疫细胞及亚群、细胞因子等,结果显示MWA组诱导性T淋巴细胞共刺激因子和活化的CD4+T淋巴细胞及血清素干扰素丫水平显著增高，显示消融参与诱导的适应性免疫反应。这为消融联合免疫治疗提供了可能。在一项I11期临床研究30中,探究曲美木单抗联合RFA治疗HCC的安全性和有效性，结果显示6个月和7个月的无进展生存率分别为57.1%和33.1%,中位生存期为12.3个月，且治疗6周后的病理活检显示CD8T淋巴细胞明显增加。既往有研究31报道，通过分析RFA联合细胞免疫治疗试验组与单纯RFA对照组，结果显示试验组和对照组的1年总生存期为100%、9
12、2.6%2年总生存期为100%、76.6%,试验组无进展生存期明显高于对照组。Huang等32通过构建24只小鼠HCC模型，给予不同的治疗方式分为4组(未治疗组、MWA组、PD-I抑制剂组、MWA联合PD-1抑制剂组)，观察期结束未治疗组和MWA组小鼠全死亡，PD-1抑制剂组剩余1只小鼠存活，MWA联合PD-1抑制剂组3只小鼠存活。结果显示，联合治疗提高了小鼠的存活率。3、免疫治疗联合靶向药物治疗索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过抑制血管生成来阻断肿瘤的营养供应达到抑制肿瘤生长目的。自2009年正式批准为我国不可切除HCC患者的一线用药，然而随着用药时间的延长，很多患者在治疗过程中
13、对索拉非尼不敏感或者耐药,应答率仅有30%33-34o仑伐替尼和多纳非尼是泛靶点的小分子TKI类药物。阿帕替尼是小分子TKI类抗血管生成药物，低剂量阿帕替尼可延长血管正常化时间，重塑肿瘤微环境并改善机体免疫抑制状态。目前Iel治疗和靶向药物已经广泛的应用于中晚期HCC中，将两者联合应用是研究热点。3.1 仑伐替尼联合帕博利珠单抗2017年的一项Ib期临床单臂多中心研究(KEYNoTE-524)35,探究了仑伐替尼联合帕博利珠单抗应用在中晚期HCC中的安全性和耐受性，结果显示:中位生存期22个月，中位无进展生存期9.3个月QRR为46%,完全缓解率达到11%。两者联合治疗策略显示出良好的安全性和
14、有效性。为了进一步研究其有效性，开展了仑伐替尼联合帕博利珠单抗(可乐组合)vs仑伐替尼的随机、多盲、多中心的In期临床研究,即LEAP-O02研究36,研究主要终点是总生存期和无进展生存期，次要终点是ORR和缓解持续时间(DOR)。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布可乐组合的最新数据，中位生存期为21.2个月vs19.0个月(P=0.0227,预设P0.0185),中位无进展生存期为8.2个月vs8.0个月(P=0.0466),基于RECISTv1.1评估的ORR分别为26.1%VS17.5%,基于mRECIST评估的ORR分别为40.8%vs34.1%,未达到预设的统计学显著差异，可
15、能是由于将对照组生存期的预设值过低，同时这也是唯一将仑伐替尼作为对照组的临床研究，如果对照组是索拉非尼可能会有不一样的结局。3.2 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗2020年5月全球一项11I期临床研究(IMbraVel50)对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A)方案与索拉非尼进行比较，结果显示无进展生存期为6.8个月vs4.3个月，患者1年总生存率为67.2%vs54.6%,在mRECIST标准下达到ORR为33.2%,其中mRECIST标准下有10.2%的患者(REclST标准55%的患者)达到病理学完全缓解。与索拉非尼相比：T+A联合方案显著改善了不可切除HCC患者的总生存期和无进展生存期37
16、。基于此研究结果,美国食品药品监督管理局（FDA）将T+A方案作为HCC治疗的一线方案38,我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）18同样将T+A方案作为HCC一线推荐药物。3.3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼原发性用Z癌诊疗指南（2022版）18新增多个晚期HCC靶免联合一线方案，其中之一基于RESCUE研究,该研究由解放军总医院第五医学中心的徐建明教授牵头，对比卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼vs索拉非尼，将卡瑞利珠单抗+小分子TKI阿帕替尼（双艾方案）以IA类证据获高级别专家推荐。2022年ESMO公布双艾组合的最新数据39,中位生存期为22.1个月vs15.2个月，中位无进展生存期5.6个月vs3.7个月。结果显示双艾相较于索拉非尼明显延长了总生存期和无进展生存
