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1、高敏肌钙蛋白升高的临床意义肌钙蛋白升高意味着什么？首选答案肯定是急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)!前几年这样回答没问题，现在由于“高敏感肌钙蛋白”的出现，这样回答就不准确了。著名的检验医学专家AlanWu教授在2013年6月的一次讲座幻灯片中引用了一张三车追尾车祸现场照片，很形象地讲述了高敏感肌钙蛋白检测目前所出现的局面。跑在最前面的车代表检验科，最后面的车代表急诊科，中间受夹击的车代表心内科。也就是说，检验科使用高敏感肌钙蛋白检测试剂检测出许多阳性患者，急诊科通过肌钙蛋白检测的阴/阳性以排除/诊断AMI,而心内科则由于肌钙蛋白阳性而不恰当地收了一些不
2、该收的患者准确地讲，这些患者本身身体存在病变，但不能因为只要是肌钙蛋白升高就一律收心内科。造成以上结果的原因，关键还是交流不够。临床医生对高敏肌钙蛋白新知识的学习了解不够；检验科主动走入临床的宣传交流不够。再加上还有一些检验科的质量存在问题，不能时刻保证结果的精确和可控等。这些问题几年前在欧洲已出现过，美国食品和药物管理局(foodandDrugAdministration,FDA)马上要批准其投入临床,也会遇到这些问题。但美国人在正式使用前做了许多工作，形成一些共识，最主要的目的是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理的解释。在我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有4年了
3、，遇到了越来越多的问题。如何规避一些问题，如何统一认识？我们认为，检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经验，避免走弯路或回头路，尽快形成共识。一、了解高敏肌钙蛋白检测的生物化学背景1 .肌钙蛋白的生物化学：首先要明确的是，高敏肌钙蛋白是检测实验特性的反映(即检测敏感性的提高)，而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。大多数高敏试剂只是加大样本检测量，标记抗体检测浓度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间延长等方面做了优化改进。改进的结果是检测敏感性有了10倍的提高，胞浆内6%-8%游离肌钙蛋白的释放就能检出。由于试剂校准物是大肠埃希菌人类CTnT重组体，CTnT第5代试剂校准物与第4代不完全相同，所以同
4、一样本检测的结果会不同，如第4代hs-cTnT临界值(cut-off)值为30ng/L,而第5代CUt-Off值为50ngLo关于CTnI标准化问题，虽然一致性的改善达10倍以上，但标准化问题仍未解决。当cTn升高与临床状况不相关和（或）其升高随时间的改变而无变化，则要考虑分析假阳性问题。最常见的问题是纤维蛋白干扰，应再离心重做。一些干扰性抗体会造成假阳性和假阴性，实验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。另外，使用倍比稀释也可以辨别干扰物质对hs-cTn而言，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。2 .什么试剂才能称之为高敏：首先，要实现几个统一。第一，命名统一,现英文文献中出现
5、high-performance,highlysensitive,high-sensitive,ultrasensitive”,novaIhighlySenSitive,SenSitiVe，highsensitivity”等。Apple等建议ClinicalChemistry杂志及所有科学文献中统一使用“high-sensitivity”。同样国内名称也很多，如高敏，高敏感超敏，增强型超超敏等，建议统一称为高敏肌钙蛋白（hs-cTn）。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第99百分位值处的变异系数（COeffiCientofvariation,cv）值10%其次.健康人群中低于第99百分位
6、值的检出率要超过50%最佳状态95%）。目前，有5种hs-cTnl及1个hs-cTnT试剂能满足上述标准，但只有Roche的hs-cTnT检测在全球范围内使用（美国除外，目前为止FDA未批准），其他几种hs-cTnl试剂在2014年会陆续在国内注册批准而投入临床应用。最后，单位统一，单位统一才能避免混乱，建议采用：ng/L或pg/mlz替代目前常用的mg/ml或ugLo3 .制定健康参考人群第99百分位值：2012年第3版心肌梗死全球定义尽管再次提出以第99百分位值作为诊断MI的cut-off值，但文件中明确要求第99百分位值MI诊断的辨别能力，必须与所使用的具体试剂及所在实验室的质控情况来决
7、定。试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第99百分位值，且反复强调同一样本不同的检测试剂的结果会不同，不同的试剂第99百分位值会不同。但实际应用中发现这些数据的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的标准用于第99百分位值的统计分析和计算。健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。Apple和Collinson认为健康人群的判断要考虑几点：(1)询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史；(2)易引发心血管病变的并发症，如肾病或糖尿病史；(3)临床大夫通过查体，或心电图和超声心动图确定。根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组(30,中位值60-65岁，代表着心脏病的高发年龄)，各自选
8、择健康人群，要求询问既往病史，判断潜在的疾病状况，以及检测BNP/Nt-proBNP以排除心功能不全者。分组要考虑性别平衡及种族及人种。有文章要求更高纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学特征,包括血压、血糖，血清肌酊、BNP在正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏MRI/CT检查无结构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。CLSI的建议是每组最少120人，但这只适用于正态分布非参数评估方法的95%(2.5%和97.5%)参考区间的制定，其不适合第99百分位值的制定，建议300-500人比较恰当。4 .关于生物学变异问题：使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异
9、不现实，因为这些试剂不能可靠地在健康人群中检出CTn,大多数试剂在健康人群中的检出率小于15%。Apple进行了上述5种高敏试剂生物学变异的研究，他发现个体内变异，CTnI2.2ng/L,cTT4.9ng/L;参考值变化范围在32.0%-69.3%o5 .关于第99百分位值处的不精密度问题:2007年及2012年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两个条件,即第99百分位值，同时要求该处CV值10%,满足这两种要求可以发现系列检测的显著变化。尽管第99百分位值处的cv值20%并不会导致诊断和危险分层的误判，但如果该处cv值10%的话，这对实验室及临床医生是非常有帮助，因为，这可使他们相信检验报
10、告及随时间而变的变化值，这不是分析噪音所致。二.高敏肌钙蛋白检测在AMI诊断中的作用2012年第3版心肌梗死诊断全球定义再次强调：心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和（或）降低，至少1次测定值超过第99百分位的数值，伴有下列至少一项：缺血症状；ECC改变；影像学证据。把肌钙蛋白检测作为诊断MI的首选及必要条件。但我们必须知道肌钙蛋白是实验室对心肌坏死/损伤的检测，而MI是临床诊断。所有任何实验室检测结果的解释都不能脱离临床背景。不要忘记：hs-cTn应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身。诊断ACS的基石（Comerstone）仍然是完整和详细的病史，心电
11、图和CTn的结合是当前诊断的核心。一句话临床背景是关键。用好了，才会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面游刃有余。三、高敏肌钙蛋白升高与哪些疾病相关随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤标志物也在不断变化发展。从传统的心肌酶谱”到曾经的金标准CK-MB,再到目前为止最特异的心肌损伤/坏死标志物-肌钙蛋白T/I;从曾经的心肌梗死标志物到心肌损伤标志物；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndromeACS)及危险分层概念的提出。这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，这样做的关键是使患者获益。近几年，肌钙蛋白检测的最低检出限在不断下降，同时检测的精
12、密度在不断上升，推出了高敏肌钙蛋白，导致诊断心肌损伤的范围发生了翻天覆地的变化。但要知到：肌钙蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤/坏死，但不能反映特异性的损伤机制。也就是说，目前是只管后果，不管过程。因此，我们的惯性思维也要改变，现在必须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于四个方面：1型Ml或2型MI;非ACS急性病情状况(non-ACSacutecondition);或非ACS慢性病情状况(non-ACSchroniccondition).,四.如何科学合理地解释高敏肌钙蛋白的升高既然有上述四种情况存在，故在具体临床应用中，高敏肌钙蛋白受到非议就在所难免。但不能因为非议/不理解而退缩不前，甚
13、至走回头路。因为：-,采用第99百分位值作为诊断MI的CUt-Off值，使以前被临床诊断为不稳定心绞痛者，现更多地被诊断为非ST段抬高性急性心肌梗死，这有利于临床采取更积极的治疗措施，使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。二，不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，要积极寻找病因，积极治疗，这已形成共识。尽管欧、美国家也有医生抱怨许多情况肌钙蛋白升高与ACS无关，称其为troponimemia或troponinosis,但他们在积极面对，同时不回避存在问题。1 .充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义：要知道会有相当一部分（50%-95%以上）所谓正常人群可以被检测出；
14、要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早2-3h;要知道其对心肌损伤的检测有帮助；要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指枫个体指数较低）,要考虑生物学变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群hsTnT（CViz48%）,hsTnl（CVi,9.7%）和个体间变异。2 .检验科的结果要精确可控：分析变异20%,最好10%（第99=cv=n10%,就不能称其为高敏感）；出报告要快，TAT时间60min（最好50min）;设备要24h开机，做好低水平浓度室内质控，参加高质量室间质控；加强设备保养，保持设备最佳状态。3 .临床医生要尽快知道肌钙蛋白升高是急性升高还是慢性升高：即使是急性升高同样也存在有AMI和非心肌缺血性急性心肌损伤(nonischemiaacutemyocardialinjure,NAMI)o非心肌缺血性急性心肌损伤则有下列情况：(1)直接性心肌损伤：CHF、感染(病毒性心肌炎、感染性心内膜炎)、炎症、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、创伤、电休克、心脏射频消融术、浸润性疾病、应激性心肌病左心室心尖球囊综合征；(2)其他原因如肺栓塞、脓毒血症、肾功能衰竭、脑血管意外及蛛网膜下腔出血。
