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1、膀胱癌诊疗常规【概述】膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，世界各国膀胱癌的发病率相差很大，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低，我国膀胱癌的发病率在泌尿系统肿瘤占第一位。男性发病率是女性的210倍，60岁以后发病率高；此外还有种族差别。95%以上是尿路上皮性肿瘤，移行细胞癌占90%,腺癌和鳞癌占2%3%。源于间叶组织的肿瘤如平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤等少见。膀胱癌的病因复杂，一般认为是遗传因素和外界环境因素的共同作用的结果，后者可能更为重要。职业因素、吸烟、反复感染和炎症、长期大量使用非那西汀或环磷酰胺以及放射治疗等均与膀胱癌的发生有关。【临床表现】1 .血尿为首发症状多表现为无痛性的肉眼血尿，间歇
2、发作，终末性居多，部分病例呈现反复出现显微镜下血尿。长期或大量血尿可伴不同程度的贫血，多是缺铁性贫血。2 .下尿路症状如尿频，尿急和尿痛等刺激症状，提示肿瘤可能位于膀胱三角区，广泛的原位癌，或浸润性癌肿伴有坏死。有时需要与下尿路感染、BPH引起的下尿路症状鉴别。3 .肿瘤较大导致膀胱出口梗阻，或肿瘤位于膀胱颈口时，可出现排尿困难或尿潴留，男性患者需要与BPH引起的膀胱出口梗阻鉴别。4 .患者若有一侧或双侧的肾区酸痛，应注意有无肿瘤堵塞输尿管口，引起输尿管扩张和肾积水。5 .膀胱癌晚期症状有明显消瘦，贫血，恶液质，远处转移等表现。男性患者肿瘤侵犯直肠可出现直肠刺激征或低位肠梗阻的表现；女性患者肿
3、瘤可侵犯子宫或附件；肿瘤有盆腔的广泛浸润时，可出现一侧或双侧下肢的水肿。【诊断要点】1.详细询问病史了解患者有无家族史，有无接触芳香胺类的化学致癌物史，有无吸烟史。有无肉眼血尿，血尿是尿初、全程抑或终末性，是否伴发下尿路刺激症状，目前的排尿情况如何。相关症状出现的时间，频度和进展情况。6 .详尽的体格检查腹部触诊是否可扪及肿块，男性患者可做腹部一直肠双合诊，女性患者腹部-阴道双合诊。对男性患者同时强调指检前列腺，了解肿瘤是否侵犯前列腺或是原发前列腺癌转移至膀胱。7 .尿液常规检查可了解血尿的程度，有无下尿路感染的证据。尿三杯试验有助于判断血尿的发生部位。8 .尿脱落细胞学检查尿细胞学检查对G3
4、级肿瘤具有很高的敏感性，达到80%95%,但对Gl和G2级肿瘤的敏感性则下降，但由于本方法简捷方便，目前仍为临床膀胱癌诊断和术后随访的重要方法。9 .流式细胞术(FCM)可分析细胞核酸含量、DNA含量以及DNA倍体评价肿瘤的恶性程度，结合细胞图像分析仪可提高膀胱癌的诊断率，目前主要用于实验研究。10 超声诊断为简便易行的无创性检查，已成为血尿患者常规检查项目。超声检查可以观察肿瘤的部位，大小和数目，同时还可了解肾脏和输尿管有无积水或占位性病变等,但对判定肿瘤的浸润深度和范围、了解盆腔淋巴结情况不如CT和MRl准确。11 IVU尿路移行上皮肿瘤有多中心发生的特点，膀胱癌术前检查的目的，是了解有无
5、上尿路肿瘤的同时存在。12 膀胱镜+活检病理检查是诊断膀胱癌的金标准。通过膀胱镜可直接观察膀胱黏膜的情况，有无肿瘤，肿瘤的大小、数目和部位，肿瘤与输尿管口的关系。对肿瘤或可疑病灶取活检做病理检查，明确肿瘤的病理性质和类型，为治疗提供帮助。13 CT和MRI可以确定肿瘤大小和浸润深度，并评估盆腔淋巴结转移情况，CT和MRl主要用于浸润癌的诊断，表浅性膀胱癌无需进行此项检查。14 .膀胱肿瘤标记物检查目前已在临床上应用或正在研究的有膀胱肿瘤抗原(BTA),核基质蛋白(NMP),组织多肽抗原，糖类抗原19-9,p2微球抗原(p2MG),端粒酶，细胞角质蛋白（CK）和碱性成纤维生长因子（bF-GF）等
6、。但这些检查技术要求高，在敏感性和特异性方面还未达到满意的水平,仅在条件较好的医疗机构探索性的开展。【分期】膀胱癌的分期如下:SM病理特点TNM标本中未见明确肿瘤TO原位癌Tis乳头状肿瘤，无黏膜卜浸润Ta肿瘤侵犯黏膜卜固有层T11肿瘤侵犯浅肌层（Vl/2）T22肿瘤侵犯深肌层（多1/2,未超过全层）T3a肿瘤侵犯膀胱外脂肪组织，但尚无转移t3b肿瘤侵犯盆腔内膀胱周围器官，如前列腺、T1子宫、阴道4a肿瘤侵犯盆腔淋巴结N1-32肿瘤转移超出盆腔范围，转移至肺、肝、骨等M1肿瘤侵犯主动脉分支以上淋巴结N4膀胱与盆腔固定，腹壁转移T4b注：Nl指同侧区域淋巴结转移；N2指对侧、双侧或多发区域淋巴结
7、转移；N3区域淋巴结转移N4区域外相邻淋巴结转移WHO将膀胱癌分级分为Gl、G2和G3三个级别。G1：分化良好,G2：分化中等，G3低分化。【治疗方案及原则】膀胱肿瘤治疗原则的制定依据：肿瘤分期、肿瘤的病理类型、肿瘤分级、淋巴结转移和全身转移情况。目前通用的分期方法有JeWett-Strong-MarShan（JSM）分期和国际抗癌协会拟订的TNM分期（见上表）o目前临床上根据肿瘤分期将膀胱肿瘤分为浅表性膀胱癌，浸润性膀胱癌和转移性（晚期）膀胱癌，制定不同的治疗原则。以最常见的移行细胞癌为例介绍治疗原则。1 .表浅性膀胱癌主要是指Ta和Tl期的膀胱癌。具体治疗方案有：(1)经尿道膀胱肿瘤切除术
8、(TURBt)：是目前治疗浅表性膀胱癌的首选方法。在手术中应复核膀胱镜检查的结果，确定肿瘤部位大小及其他可疑病变黏膜组织，辨清输尿管口位置。输尿管口周围的肿瘤不是手术禁忌证，但应采用单纯电切形式进行切除，尽量避免采用电凝，防止造成输尿管口狭窄。对位于膀胱两侧壁的肿瘤，单纯电切会导致闭孔神经反射的出现，电切襟反弹过深，可致膀胱顶壁穿孔，改用高频电凝或封闭闭孔神经能减少其反射的出现。(2)激光治疗：主要针对较小的有蒂的肿瘤。有Nd-YAG激光、SLT激光和秋激光，激光治疗过程中出血少，视野清晰，不容易造成膀胱穿孔，与TURBt相比，术后膀胱肿瘤复发率并无差异。(3)光动力学治疗：是将光敏剂通过口服
9、或注射的方法使之进入血液循环然后集聚在病变组织中，将特殊的导光光纤置人膀胱，以特殊波长进行激发照射，使光敏剂被激发后与细胞内的氧生成氧自由基，通过细胞毒性作用杀灭肿瘤细胞。光敏剂以吓琳类物质为主，叶绿素类新型光敏剂逐步被采用。光动力学治疗适合于原位癌的治疗；膀胱灌注化疗无效的病例，光动力学治疗有一定疗效。(4)膀胱灌注化疗：用于治疗膀胱原位癌和预防膀胱癌复发。目前用于灌注的主要有两大类：一类是免疫调节剂,如卡介苗；另一类是细胞毒性药物，有丝裂霉素、睡替派、阿霉素和表阿霉素等。常规的灌注化疗在术后1周开始，每周1次，共8周，然后改为每月1次，共10次，疗程持续1年。也有将疗程延长至2年，可根据具
10、体病例酌情而定。患者应先排空膀胱，药物经导尿管灌人膀胱，每10-15分钟患者改变体位（仰卧、侧卧、俯卧和对侧侧卧）,坚持1小时，然后排尿。灌注化疗常见的负反应有化学性膀胱炎，膀胱挛缩，尿道狭窄和黏膜钙化等。各家报道的膀胱灌注的化疗药物、灌注的方法和治疗方案很多，临床上应根据患者病情等具体情况，对药物和治疗方案进行选择：1）卡介苗（BCG）：120mgBCG+50-100ml生理盐水，每周1次共6周，术后3周开始使用。在此标准疗程的基础上还有许多维持治疗方案，维持治疗与标准疗程间必须有3个月的间歇期。BCG价格相对便宜，比较适合在经济欠发达地区使用。BCG引起的膀胱刺激症状稍重，并有发生膀胱、尿
11、道结核可能，但发生率很低，不可因此而放弃对BCG的应用。2）睡替派：3060mg+生理盐水3060ml,按常规方案灌注化疗。目前已少用。3）丝裂霉素（MMC）：术后1周开始，40mgMMC+40ml生理盐水，按常规方案灌注化疗。-4）阿霉素（多柔比星）：50mg+4011）l葡萄糖水或注射用水,按常规方案灌注化疗。5）表阿霉素（砒柔比星，表柔比星）：40mg+40ml葡萄糖水或注射用水，按常规方案灌注化疗。也有采用80mg术后24小时，单次灌注，然后密切随访的方案，仅在有经验的医院采用。6）羟喜树碱：IOmg药物溶液灌注，按常规方案灌注化疗。7）米托意:醍（米西宁）：12Ing药物溶液灌注，按
12、常规方案灌注化疗。8）干扰素（IFN-a）：10000000lU+40ml注射用水,术后1周开始灌注，每周1次，共12次，后改为每月1次，疗程1年。干扰素与卡介苗或丝裂霉素联合灌注效果更好。干扰素价格昂贵，目前不作为一线药物（5）随访：保留膀胱的手术都有复发的可能，必须严密随访。术后第1年应每3个月复查膀胱镜1次，第2年每6个月复查膀胱镜1次，同时可辅以超声诊断、尿脱落细胞或尿液的特异标记物检查。规则的随访应是治疗的一部分。（6）膀胱原位癌（Tis）：可采用膀胱灌注化疗或光动力学治疗。低分化、癌旁原位癌并疑有浸润、病理类型是鳞癌或腺癌的应行根治性膀胱切除术和尿流改道。2 .局部浸润性膀胱癌指分
13、期在T2T4、N1N2的膀胱癌。浸润性膀胱癌的治疗以手术为主，辅以化疗、放疗、生物治疗及免疫治疗等综合措施。（1）手术治疗：DTURBt:只适用于肿瘤较小、T2期、GI级以及身体情况不适合开放手术的患者。TURBt术后规则灌注化疗和随访，可结合放疗或全身化疗。2）膀胱部分切除术：原则上适用于单个局限的浸润性癌,部位远离膀胱颈及三角区，切除范围包括肿瘤在内连同其边界周围2cm的正常膀胱壁。对复发、多发、肿瘤侵犯膀胱壁全层伴原位癌，侵犯膀胱颈或前列腺，生长在三角区，及有放疗史者不宜采用膀胱部分切除术。术后必须规则灌注化疗和随访，可结合放疗或全身化疗。3）根治性膀胱切除术：是治疗膀胱癌最有效的办法。
14、标准的手术范围应包括膀胱及其顶部覆盖的腹膜，脐尿管残留组织，输尿管下段和膀胱周围脂肪组织。男性应包括前列腺、精囊和输精管壶腹部，肿瘤若侵犯前列腺尿道、腺体或基质，需加做全尿道切除术。标准的根治性膀胱切除术会引起男性的勃起功能障碍。女性应包括子宫、输卵管、卵巢和阴道前壁；怀疑淋巴结转移的要行盆腔淋巴结清扫术。目前对女性切除子宫、输卵管、卵巢和阴道前壁持保留态度。4）单纯性膀胱切除术：是姑息性的治疗，对已有远处转移的膀胱癌患者，为缓解肿瘤局部浸润或出血症状可考虑做单纯性膀胱切除术，前列腺可保留。5)膀胱全切术后的尿流改道方法较多，有回肠膀胱术、直肠膀胱术、KoCk膀胱术、Indiana膀胱术和原位
15、膀胱术等。对一般情况较差的患者可以采用输尿管皮肤造瘦或肾造瘦。(2)放射治疗：放射治疗不单独应用，一般与手术或化疗联合使用，主要针对浸润性癌和鳞癌或腺癌的术后辅助治疗。术后放疗对于T3期肿瘤可能有益，姑息性放疗主要用于处理晚期膀胱癌引起的疼痛、出血和膀胱过敏。(3)化疗：膀胱癌对多数化疗药物并不敏感，常用的化疗药有：甲氨蝶吟(methotrexate,M)、顺伯(CiSPiatIn,C)、长春新碱(VinblaStine,V)、阿霉素(a新iamycin,A)、表阿霉素(epirubicin,E)。1)新辅助化疗(newadjuvantchemotherapy)：指膀胱癌术前系统化疗，常采取的方案为MVAC、CMV、MVEC等，一般认为用药12个疗程之后再作根治性切除可以提高手术切除率、缩小肿瘤浸润范围，使肿瘤分期降低，提高手术治愈率，但对分期低于T3的意义不大。2)辅助化疗(adjuvantchemotherapy)：指术后化疗，方案也是以MVAC或CMV为主，化疗效果尚不能肯定，可能对T3a期以后的病例有一定价值。3 )“三明治”方案：术前化疗加手术加术后化疗。4)动脉内化疗：经皮骼内动脉插管给化疗药，增高膀胱肿瘤区药物浓度，提高疗效，并可以减少用药量，减少副作用。3 .转移性膀胱癌指分期在N3和M的晚期膀胱癌，主要采用姑息
