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1、2022下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的防治（全文）摘要铜绿假单胞菌是导致结构性肺疾病患者发生慢性下呼吸道感染的最重要的病原微生物之一，在此类疾病进展恶化的机制中，慢性铜绿假单胞菌感染可能既是结果又是原因，扮演着非常重要的角色，与不良预后有密切关系。加强下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的防治对于提高支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等常见慢性呼吸道疾病的诊疗水平具有重要意义。在临床工作中要注意下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的管理策略与急性感染治疗思路的区别，在积极控制感染的同时，还要重视其他综合防治措施，以减少急性加重的次数，改善患者的肺功能和生活质量。在罹患支气管扩张症、囊性肺纤维化（Cysticfibr
2、osis,CFX弥漫性泛细支气管炎、重度慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）等慢性结构性肺疾病的患者中，铜绿假单胞菌是导致慢性下呼吸道感染的最重要的病原微生物之一1,免疫缺陷或长期接受广谱抗菌药物治疗会进一步增加此类感染的风险。理论上，气道结构的破坏、气道廓清能力的下降、反复的气道炎症等结构性肺疾病相关的病理改变给铜绿假单胞菌的定植和慢性感染创造了有利的环境，另一方面，铜绿假单胞菌产生的一系列毒力因子又能促进细菌黏附和组织侵袭，抑制黏液-纤毛功能，破坏局部的宿主免疫屏障，进而导致气道炎症和组织损伤的进一步加重，因此，在此类疾病进展恶化的机制中，下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染可能既是结果又是原因，扮演着
3、非常重要的角色2,3O近年来，在CF和非CF支气管扩张症中，这种理论上的重要性已经被越来越多的临床研究所证实。根据欧洲囊性肺纤维化学会患者注册系统(Europeancysticfibrosissocietypatientregistry)2019年的调查结果，成人CF患者发生下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的比例高达43.84%4,大量的临床研究结果显示，慢性铜绿假单胞菌感染可导致CF患者临床症状加重、住院次数增加、肺功能和肺内病变加速恶化，进而加速患者死亡，而且慢性铜绿假单胞菌感染发生越早，疾病进展越快，预后越差11在非CF支气管扩张症患者中，铜绿假单胞菌同样是下呼吸道标本中分离到的最常见致病原
4、3,慢性铜绿假单胞菌感染与气道炎症加重、肺功能和肺部影像恶化、住院频次增加、生活质量下降和病死率上升密切相关2,3O在慢阻肺患者中，铜绿假单胞菌虽然不如CF和非CF支气管扩张症常见，但也是导致慢性支气管感染的重要潜在致病原之一，既往呼吸道分泌物中分离到铜绿假单胞菌、反复的全身抗菌药物治疗或糖皮质激素治疗、疾病分期较晚、合并支气管扩张、未戒烟、ICU住院史等因素会增加慢呼市患者感染铜绿假单胞菌的风险1,铜绿假单胞菌慢性支气管感染与慢阻肺不良预后之间的关系近年来也逐渐受到越来越多的关注，在最近完成的一项纳入了22053例慢阻肺患者的流行病学调查中，下呼吸道标本的铜绿假单胞菌阳性率达到了4.1%,铜
5、绿假单胞菌阳性是增加住院风险(HR=2.8,95%CI=2.23.6,P0.0001)和全因死亡风险(HR=2.7z95%Q=2.33.4,P0.0001)的独立危险因素5o在我国，虽然CF较为少见，但支气管扩张症和慢阻肺却均属临床常见病，患者众多，提高其临床诊治水平意义重大，考虑到慢性铜绿假单胞菌感染在此类疾病转归中扮演的重要角色，临床医生对其管理应该给予足够的重视。与铜绿假单胞菌导致的医院获得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia,HAP)等急性感染相比，下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的防治并不仅仅局限于围绕急性感染的处理，而是涵盖了基础疾病的早期筛查和积极治疗、下呼吸
6、道定植菌群的动态监测、新发感染的致病原清除治疗、慢性感染的长期治疗、急性加重期的强化抗感染治疗等诸多环节，既包括了抗感染治疗措施，又包括了其他非抗感染防治措施，其目的除了控制感染及感染相关的炎症反应外，还要同时着眼于改善肺功能、减少急性加重的次数、改善生活质量。近年来，随着这一系列综合防治措施的推广应用，欧美发达国家CF患者中慢性铜绿假单胞菌感染的发生率已大幅降低，英国成人CF患者慢性铜绿假单胞菌感染的累积发生率从2008年的61.3%下降到了2017年的46.3%美国成人CF患者中慢性铜绿假单胞菌感染的年发病率从2003年的14.3%下降到了2012年的6.4%,相应地，CF患者的肺功能、营
7、养状态、生活质量和生存时间也显著改善6o在CF中行之有效的一些防治理念或措施，如吸入抗假单胞菌药物的使用、大环内酯抗生素作为抗炎因子的长期应用、铜绿假单胞菌初次或早期感染的致病原根除治疗、积极的气道廓清治疗和合理的祛痰治疗等，在支气管扩张症中也得到了一些相关临床研究结果的支持，国内外的支气管扩张症诊治指南也给予了积极的推荐7,8,9o熟悉和了解这些新的防治理念，积极开展相关的临床研究，完善下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染的综合管理措施，将有助于改善支气管扩张症、慢呦市等慢性结构性肺疾病的长期治疗效果。近年来，我国在慢阻肺和支气管扩张症等慢性呼吸道疾病的临床和科研工作中成绩斐然，整体防治水平取得了长
8、足进步，但是，囿于各种客观条件的限制，部分基层临床医生对于下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染防治理念的新变化还缺乏了解，仍然存在着一些认识上的误区，制约了临床诊疗水平的进一步提高，亟需纠正。比较突出的问题包括：(1)重急性加重期的治疗、轻慢性稳定期的管理，把控制急性加重期的病情作为防治的全部工作或者唯一目的，对患者慢性稳定期的管理缺乏长期规划，对致病原及其耐药性的变化缺乏动态监测，慢性稳定期的管理比较随意，这不利于控制急性加重的频率、延缓患者肺功能和生活质量的下降趋势；(2)重抗感染治疗、轻综合治疗，把下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染等同于铜绿假单胞菌HAP之类的急性感染，过分依赖抗感染治疗，对大环内酯
9、抗生素的抗炎作用、免疫调节作用等非抗感染作用不熟悉，对气道廓清治疗不重视,缺乏长期抗炎治疗和气道廓清治疗的意识和有效措施；(3)初发或早期感染治疗不充分，疗效评价仅限于临床和影像表现，缺乏微生物学疗效评价的意识，常导致抗假单胞菌药物剂量不足或疗程过短，遗留下铜绿假单胞菌长期定植或慢性感染的隐患。在儿童CF患者中，对于初发或早期铜绿假单胞菌感染进行致病原清除治疗已经成为标准的防控措施之一6,在支气管扩张症和成人CF患者中，也有临床研究表明，彻底清除初发或早期铜绿假单胞菌感染的致病原能够降低患者此后的急性加重频率和住院率,缩短总的住院时间6,7,8,9,所以英国和欧洲的支气管扩张症诊治指南均建议对
10、初发铜绿假单胞菌感染进行致病原清除治疗7,8,我国成人支气管扩张症诊治专家共识也支持对初次分离到铜绿假单胞菌且病情进展的患者进行致病原清除治疗90此外，由于国内尚无便于院外使用的抗假单胞菌药物吸入剂型上市，气道吸入疗法在下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染治疗中的应用远远不如欧美发达国家普及，也缺乏相关临床研究对其在中国患者中的疗效和安全性作出准确评价，这是国内下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染防治工作中的另一个短板。欧美的一些研究结果表明，在合并慢性铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症患者中，无论是周期性间断用药，还是长时间持续用药，吸入硫酸黏菌素、脂质体环丙沙星等抗假单胞菌药物能够明显降低支气管扩张症患者气道
11、内的铜绿假单胞菌载量，并进而减少急性加重次数和住院次数、改善生活质量20中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）10的发布是提高我国下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染防控水平的一个重要契机，与2014年版铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识11相比，一个重要变化就是对铜绿假单胞菌导致的慢性下呼吸道感染的防治进行了专门的阐述，对上面提到的这些防治理念和措施在实际工作中的具体实施办法进行了比较详细的说明,涉及致病原清除治疗的适用时机和抗菌药物选择、大环内酯抗菌药物长期治疗的适用对象和用药方案、抗菌药物吸入治疗的药物选择和疗程、气道廓清技术的合理选择和应用等，建议临床医生在阅读和应用时同时参考最近发布的中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识和成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识见12,对提高铜绿假单胞菌慢性下呼吸道感染的防控和治疗水平一定会起到很好的促进作用。
