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1、2022大肠癌治疗指南解读（全文）摘要日本大肠癌研究会编撰的大肠癌治疗指南（2022年版）于2022-01-25出版发行。2022年版在2019年版指南基础上进行了部分修订。在外科治疗方面修订较少，主要体现在IV期大肠癌的治疗方针。但是在大肠癌的药物疗法方面，随着日本及国际相关In期临床试验结果的发布，主要变更了免疫检查点抑制剂和BRAF抑制剂等药物疗法方面内容。了解最新版本日本大肠癌治疗指南的内容，对于推动我国大肠癌的规范化诊治具有重要意义。由日本大肠癌研究会主持编撰的大肠癌治疗指南（2022年版）（以下简称2022版指南）于2022-01-25出版发行。2022版指南主要在大肠癌治疗指南（
2、2019年版）（以下简称2019版指南）基础上进行了部分修订。与其他版本相同，2022版指南由序言、目录、总论、各论、资料、文献和索引构成。2022版指南在总论、各论、临床问题和资料方面均有不同程度的更新，日本国内大肠癌病人的更新数据以及在日本国内和国际上新发表的临床研究结果作为重要的循证医学证据加入其中，显示了日本大肠癌治疗指南的时代性和先进性。本文将针对2022版指南进行部分解读。12022版指南更新的主要内容1.1 总论（1）更新了统计数据。根据日本厚生劳动省发布的全国癌症登记概要，日本2016年大肠癌发病为158000例，在各部位癌症发病率中位居第一位。根据人口动态统计，2018年大肠
3、癌死亡例数5万例，位居癌症死亡第二位。（2）补充了选择与此版指南不同的治疗方针时的注意事项。当选择不符合本版指南的不同治疗方针时，也可以利用本指南所提供的数据，但是需要向病人及家属充分说明并取得同意，保证第三方也能接受的理论和伦理性。（3）更新了制作的经过。在2019版指南发行之后，伴随无法切除的远处转移的大肠癌病人原发灶切除相关临床试验、肝转移根治性切除后辅助化疗相关的临床试验等结果揭晓的同时，免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂等相继纳入保险。2021年7月第25届日本大肠癌研究会召开筹备会，并在网站上征集公众意见，以此为参考进行修正后提交给评价委员会。最后参考评价委员会的意见进一步修正后于2
4、022年1月发表医生用2022版指南。（4）更新了记录的方法。该版继承既往版本的记录方法，对TV期大肠癌的治疗方针及药物疗法正文和相关临床问题（clinicalquestion,CQ）在2019版指南基础上进行修正和追加。2022版指南力求使CQ的表达方式清晰，不模糊，在比较多种干预手段时，不拘泥于全部排序，力求灵活表达，以便在临床实践中更能发挥作用。在CQ的解答中，为便于理解,描述力求简洁，即在提及大量临床试验时,简化了有关研究结果的具体数值记载。（5）更新了文献检索方法。2022版指南是在2019版指南基础上进行的部分修订,检索了自2017年3月至2021年2月之间CQ相关的的英文和日文文
5、献,追加检索数2037篇,追加选择数529篇。（6）更新了利益冲突。1.2 各论1.2.1 IV期大肠癌的治疗方针修订了IV期大肠癌的治疗方针及方法图。在同时性远处转移的分类中，将脑转移作为其他转移之一。1.2.2 药物治疗更新了大肠癌适应证认可的药物。1.2.2.1 辅助化学疗法修订了可作为适用保险的术后辅助化疗方案表，在错配修复功能缺陷/高度微卫星不稳定(mismatchrepairdeficient/high-frequencymicrosatelliteinstability,MSI-H)病彳列中补充了不推荐氟化嘴咤(FP)单独治疗。在评论中，治疗方针的决定从知情同意改为共同决策(Sh
6、areddecisionmaking上补充了ACTS-CC02试验及JCOG0603试验结果。记录了可期待的预测复发风险分层的生物标记物。追加了辅助化疗前的RAS/BRAF基因检查、微卫星不稳定(MSI)检查的意义。1.2.2.2 无法切除及复发性大肠癌的药物治疗在正文中，修订了帕博利珠单克隆抗体(PembrolizumabzPembro纳武利尤单克隆抗体(nivolumab,Nivo)和伊匹单克隆抗体(ipilimumab.Ipi)仅适用于MSI-H的病例,康奈非尼(encorafenib,ENCO，比美替尼(binimetinib,BlNI)仅适用于BRAFV600E基因突变型病例，恩曲替
7、尼(entrectinib,ENTR拉罗替尼(Iarotrectinib,LARO)仅适用于NTRK融合基因阳性病例。在决定一线治疗方案流程图中，制定一线治疗方案前追加MSI检查，推荐治疗并记为Fit/Vulz补充了MSI-H的Pembro治疗，BRAF突变型同时记录了双药和三药治疗。作为一线治疗，追加了Pembro,二线治疗追加了Pembro.NivosIpi+Nivo.ENC0+西妥昔单克隆抗体(cetuximab,CET)、ENCO+BINI+CETxENTRsLARO,三线治疗追力口了FTDTPI+贝f克隆抗侬bevacizumab,BEVNivosIpi+NivoxENCO+CETx
8、ENCO+BINI+CEENTRxLAROo在评论中，修改了针对DNA错配修复功能缺陷(MMR)的免疫检查点抑制剂的说明。补充了BRAFV600E基因突变大肠癌的一线治疗综合分析报告，二线治疗以后的ENCO+BINI+CET,以及ENCO+CET的说明。补充了关于NTRK融合基因的治疗。22022版指南各论解读为帮助临床医师理解大肠癌的标准治疗方案，2022版指南同样展示了各种治疗方法和治疗方针的依据，但是不涉及各治疗方法的技术性问题。2.1 0m期大肠癌的治疗方针2.1.1 内镜治疗2.1.1.1 内镜治疗的原则无淋巴结转移的可能性，肿瘤的大小和部位可以一次性完整切除。图1所示为CTiS癌和
9、CTl癌的治疗方针。2.1.1.2 内镜切除的适应证(1)黏膜内癌，黏膜下层轻度浸润癌；(2)肿瘤大小不限；(3)肿瘤肉眼分型不限。内镜治疗是应用内镜切除大肠癌病灶，并且回收切除组织的一种方法。治疗方法主要包括内镜黏膜切除术(endoscopicmucosalresection,EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD),另外，ESD还分为PrecuttingEMR和hybridESDoPreCUttingEMR是预先切开病变周边后再进行切除的一种EMRoHybridESD是完成黏膜下剥离后使用圈套器切除病变。在决定内镜治疗的适应证和治疗
10、方法时，有关肿瘤大小，预测肠壁浸润深度和形态的信息是不可或缺的。对于满足以上要求的早期大肠癌，内镜下切除完全可以达到根治的效果。评论:(1)内镜切除具有诊断和治疗的双重意义，本方法是切除病灶后进行活检，通过对切除标本进行组织学检查判断治疗的根治程度以及有无追加外科手术的必要性。(2)cTl(SM)高度浸润癌的诊断标准包括内镜下存在紧满感，糜烂、溃疡、皱裳集中、变形及硬化的征象，结合X线造影检查、色素内镜观察、窄带成像内镜(narrowbandimaging,NBI蓝激光成像技术(bluelaserimaging,BLI)等影像增强检查，扩大内镜检查及超声内镜检查。(3)在决定内镜切除后的治疗方
11、案时，必须对切除标本进行严密的组织学检查。因此，需要注意以下几点：息肉切除后的标本，需要对切缘进行墨汁标记，观察包括切除断端的最大切面；EMR和ESD标本需要展开固定，制作出与黏膜肌层垂直的切面；需要记录治疗内容(切除方法、有无联合治疗，一次性完整切除还是分割切除以及选择理由等)以及切除标本的肉眼所见。(4)为正确判断切除断端和最深部的浸润情况要求一次性完整切除。内镜下息肉切除和圈套器切除能够不勉强地达到一次性完整切除的界限是2cmo关于大肠癌的ESD,2012年4月日本批准早期恶性W瘤不管大小都可以一次性切除的内镜手术适用保险。但由于技术难度高，并发症(穿孔)的危险性大，因此应该考虑术者的技
12、术水平来实施。原本保险适用直径25cm的病变，但在2018年4月修订版本中取消了肿瘤直径的上限适用范围变为最大直径2cm以上的早期大肠癌,也适用于2cm以下伴有纤维化的早期大肠癌。有报道称EMRusingacap(EMRC)用于结肠病变时穿孔的危险性较高。术前诊断如确定是腺瘤伴随癌变(黏膜内癌)，避免切割癌变部分，也可以进行相关部分的分割切除，但是一般分割切除不完全切除率高，局部复发率高。另外，应该避免多块分割切除，以免使正确的组织学判定变得困难。(5)内镜切除后，详细观察切除部位，确认有无残留病变。残留病变可通过使用色素和扩大观察协助诊断。如果存在黏膜内病变残留，应进行追加治疗,包括内镜追加
13、切除术、电热钳切术(hotbiopsy)及烧灼术等。(6)内镜治疗后需要随访。pTis癌的分割切除，水平断端阳性时，6个月后进行结肠镜检查局部是否复发；pTl癌的随访病例中，不仅要检查局部复发情况，还要检查淋巴结复发和远处转移情况。除结肠镜检查外，还需要进行CT等影像学检查和肿瘤标记物检查。pTl癌内镜治疗后复发大多发生在3年内，但也有病例较晚复发1JO2.1.2 手术治疗0ID期大肠癌手术治疗方针见图22.1.2.1 手术原则大肠癌手术的淋巴结的清扫范围需要根据术前临床所见（C术中所见（S是否存在淋巴结转移以及肿瘤的浸润深度所决定。通常术前、术中确认或怀疑淋巴结转移时，需要行LD3淋巴结清扫
14、。术前、术中确认无淋巴结转移时，要根据浸润深度决定淋巴结清扫范围。（1）pTis癌无淋巴结转移，因此无必要行淋巴结清扫（DO）,而CTis癌行肠管切除时也可进行Dl清扫。（2T1癌约有10%存在淋巴结转移,也有约2%存在中间组淋巴结转移，CTl癌需要行D2淋巴结清扫。（3）规定cT2癌的清扫范围目前缺少证据但是至少需要进行D2淋巴结清扫。另外pT2癌存在约1%的主淋巴结转移，考虑术前很难对浸润深度进行精确判断，也可行D3淋巴结清扫。2.1.2.2 直肠癌的手术治疗遵循的原则为直肠全系膜切除（totalmesorectalexcision,TME沐口肿瘤特异性直肠系膜切除（tumor-speci
15、ficmesorectalexcision,TSME评论：（1）保留括约肌的适应证：为行肿瘤学上无残留的切除，包括肛门侧切缘和外科剥离面均为阴性=DMO,RMO,保留术后肛门功能是括约肌保留适应证的必要条件。（2）自主神经保护：考虑到大肠癌的进展程度，肉眼神经浸润的有无，在不破坏根治的范围内，为保存排尿功能和性功能，应尽量保护植物神经。（3）直肠癌的侧方淋巴结清扫适应证：对于肿瘤下缘从腹膜反折到肛门之间，浸润深度为长T3以上的直肠癌，推荐行侧方淋巴结清扫。由于侧方淋巴结转移的诊断标准尚未确定，目前可省略侧方淋巴结清扫的病例标准尚不明确。术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阳性时，强烈推荐行侧方淋巴结
16、清扫。术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阴性时，侧方清扫的生存改善效果有限，但由于对局部复发有抑制作用，所以弱推荐。2.1.2.3 腹腔镜手术选择腹腔镜手术时，不仅要考虑癌的部位和发展程度等肿瘤方面的因素以及肥胖、开放手术史等病人方面的因素，还要考虑术者的经验和技术来决定。评论：（1）切除肠管长度：切除肠管长度的选择，在DLD2和D3淋巴结清扫范围要根据日本大肠癌处理规约规定的肠旁淋巴结清扫范围决定肠管的切除长度。结肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围是由肿瘤及其支配动脉的位置关系决定的,距离肿瘤边缘10cm以上的肠旁淋巴结转移比较少见2,目前作为日本大肠癌研究会项目，转移阳性肠旁淋巴结与原发病灶之间距离的多中心队列研究正在进行中。直肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围，口侧端为最下一支乙状结肠供血动脉流入处，肛侧端需要根据肿瘤边缘的距离决定。0In期病例，直
