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1、2022妊娠滋养细胞肿瘤的免疫治疗（全文）妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN）是一类由胎盘滋养细胞异常增生而形成的恶性疾病，包括较为常见的侵袭性葡萄胎和绒癌，以及相对少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。根据2000年国际妇产科联盟（FIGo）预后风险评分，可将GTN患者分为低危组（6分高危组（612分）和极高危组（12分1由于GTN对化疗高度敏感，低危患者以放线菌素-D或甲氨蝶聆单药化疗方案治疗，生存率接近100%；高危和极高危患者接受以氟尿嚓咤/氟眼昔为主的FAEV（氟尿Il密碇/氟版昔、放线菌素D、依托泊昔、长春新碱）和
2、EMA-CO（依托泊昔、放线菌素D、甲氨蝶岭、长春新碱、环磷酰胺）多药联合化疗方案治疗，其中约10%20%的高危患者以及近40%的超高危患者对化疗耐药或反复复发，临床治疗非常棘手。近年来新兴的免疫治疗以其持久的疗效和较低的药物不良反应在晚期实体瘤中应用越来越广泛，在GTN的治疗中也初显成效，取得了一定的进展。1GTN免疫治疗的研究基础妊娠的建立和维持有赖于母体免疫系统的调节，胎儿由于携带父系抗原，属于同种半异体移植物，在母体内不被免疫系统排斥得益于胎盘母胎界面存在的多种免疫细胞、细胞因子、信号分子和其他因素组成的免疫微环境来发挥免疫耐受作用。滋养细胞是来源于胚胎最外层的特化上皮细胞，可浸润蜕膜
3、至子宫肌层和动脉壁的平滑肌细胞，从而建立母体胎儿的血液循环。还可增殖、生长、侵袭甚至转移至母体外周血，具有类似肿瘤细胞的特征。机体免疫应答过程是由抗原提递细胞（antigen-presentingcellzAPC）将抗原提呈给淋巴细胞，使之活化、增殖和分化成效应细胞，发挥免疫反应清除抗原物质。T细胞对抗肿瘤免疫反应起着至关重要的作用，T细胞的活化不仅需要抗原特异性T细胞受体与APC上抗原肽主要组织相容性复合体的相互作用，而且还需要协同共刺激受体（如CD28受体家族）或共抑制受体（如程序性死亡蛋白1programmeddeath-1,PD-I）的第二信号，如果缺少第二信号，T细胞则无法活化，处于
4、失能状态。GTN通过在肿瘤细胞表面表达相关的配体蛋白来逃脱机体的免疫监视，不受控制的增殖、生长、侵袭和广泛转移。目前，在GTN中进入临床实践阶段的免疫治疗主要有PD-I和其配体PD-Ll抑制剂，最近亦有新兴的免疫靶点在GTN中相继被发现。2免疫治疗靶点2.1 PD-VPD-Ll已经有较多的临床前研究证实PD-Ll在GTN肿瘤细胞中是组成性表达，这种表达与患者的临床预后结局不相关。基于此研究基础，靶向PD-1/PD-L1的抑制剂相继被应用于GTN的治疗中，取得了令人欣喜的成果。2.1.1 低危GTN对于低危GTN,大约20%25%的初治患者通过单药甲氨蝶畛治疗产生耐药，而这些耐药的患者几乎都可以
5、通过序贯单药或多药化疗治愈，预后良好。因此，在此类患者中使用免疫治疗目前存在争议，2020年来自法国里昂大学的You等报道了一项使用PD-Ll抑制剂Avelumab治疗低危GTN患者的期临床实验研究（TROPHIMMUNcohortA）,研究共纳入15例对甲氨蝶畛或放线菌素D耐药的患者，结果显示53.3%（8例）的患者达到完全缓解，在7例对Avelumab无效的患者中,有42.3%（3例）患者接受了联合化疗，该比例远高于文献中报道的低危患者经过甲氨蝶岭和放线菌素D耐药需接受多药联合化疗的患者比例。昂贵的治疗费用和并不太高的缓解率令免疫治疗在低危GTN患者中的应用中充满争议。因此，在临床实践中，
6、对于低危GTN患者初治单药化疗耐药患者，依然建议采用补救化疗的方法，免疫治疗需充分权衡利弊后谨慎使用。2.1.2 高危患者2017年Lancet杂志首次发表了PD-I抑制剂Pembrolizumab应用在高危的耐药和复发GTN病例的研究结果，4例患者中有3例达到完全缓解，1例因疾病进展死亡，对患者的免疫组化分析结果显示肿瘤浸润淋巴细胞的表型特征、分布与密度可能与PD-I抑制剂免疫治疗的反应相关。随后相继有PD-I抑制剂在高危耐药或复发的GTN患者中应用的病例报道，其中样本量最大的研究是北京协和医院在2020年报道的8例耐药或复发患者使用Pembrolizumab治疗的病例总结，最终完全缓解率有
7、50%（4例），且达到完全缓解的患者随访至今超过2年无一例复发。在临床实验方面，北京协和医院研究团队于2021年发表于LancetOncology杂志的CAPOl研究纳入了20例高危耐药或复发GTN患者,针对既往接受过至少2线联合化疗方案失败的患者,采用国产PD-I抑制剂卡瑞利珠单抗联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼治疗，结果显示客观缓解率达到55%,有50%(10例)患者达到完全缓解，该联合用药方案展现出良好的耐受性和持久的药物疗效。此外，我们的研究还发现免疫治疗可能调节患者的免疫内环境，激活耐药患者对化疗的敏感性，使既往已经耐药的化疗再现疗效。虽然抗血管生成靶向药物在GTN中的应用经验不多，但
8、此项研究为免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗GTN提供了新思路。目前来自法国里昂大学和韩国CHA大学有2项正在进行的GTN免疫治疗的临床实验，评估Avelumab(TROPHIMMUNcohortB,NCT03135769)和Pembrolizumab(NCT04303884)在多药联合化疗耐药GTN中的疗效，研究分别计划纳入24例和15例患者。国内浙江大学医学院附属妇产科医院正在进行一项卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗单独或联合化疗治疗既往接受至少2线联合化疗方案失败的高危GTN患者(NCT04812002)的期临床试验。北京协和医院研究团队也将在此前的研究基础上继续进一步探讨化疗联合免疫及靶向治疗在
9、超高危患者中的疗效。2.1.3 不良反应及其处理相较化疗药物，PD-1/PD-L1抑制剂主要针对免疫系统，被非特异性激活的免疫细胞在提高抗肿瘤细胞能力的同时也攻击正常组织，发生类似自身免疫疾病的病理生理变化，可涉及到几乎任何器官和系统。PD-I抑制剂不良反应的发生率呈剂量依赖性，在较高剂量水平下，毒性较大，文献中报道3级不良反应的发生率20%.常见的有皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、关节痛、免疫性肺炎、甲状腺功能亢进或减退等，也可累及心血管、血液系统、肾脏和眼睛，但发生率较低。大多数不良反应为轻度或中度，发生后的处理主要根据病情严重程度选择，轻中度不良反应对症支持治疗并严密监测即可，重度不良反应需根据
10、情况给予使用类固醇类激素或停用免疫抑制剂处理,当出现3级以上不良反应时,应停止免疫治疗，并住院接受专科医生的治疗，也有少数极严重者需永久停止使用免疫抑制剂药物。治疗过程中应定期检测血常规、甲状腺激素等生化指标和影像学检查。针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗通过阻断其相互作用，增强了T细胞对肿瘤细胞的效应活性，消除了已建立的母胎免疫耐受。对于尚未完成生育的年轻GTN患者有学者担忧免疫治疗可能会对后续妊娠产生不良影响，甚至对胎儿产生负面影响或阻碍未来的妊娠。然而，目前已经有PD-VPD-Ll抑制剂治疗GTN患者正常妊娠的病例报道。其中1例胎盘部位滋养细胞肿瘤I期患者拒绝化疗和手术，使用Pemb
11、rolizumab治疗3个疗程后血清hCG降至正常水平，随后2周超声提示宫内早孕，符合孕6周，患者拒绝终止妊娠，随后停止Pembrolizumab治疗继续妊娠至足月剖宫产，孕期平顺，产后胎儿及胎盘均无异常。另1例低危GTN患者在使用单药甲氨蝶岭耐药后转为Avelumab免疫治疗,8个疗程后hCG降至正常，巩固3疗程后定期随诊，1年后成功妊娠，最终足月分娩1男婴，胎儿及胎盘均正常。虽然病例报道中PD-1PDL1抑制剂对免疫治疗期间及随后的妊娠是无害的，但仍需要更多的案例和更长的随访时间才能得出更可靠的结论。2.2 人类白细胞抗原G(humanleukocyteantigenG,HLA-G)HLA
12、-G是另一种在母胎耐受中起到重要作用的分子，其可直接或间接通过抑制NK细胞的裂解和T淋巴细胞的激活，通过抑制细胞毒性、驱化性及干扰素Y的调节参与肿瘤细胞的免疫逃逸。HLA-G主要在绒毛外滋养细胞中高表达，并沿滋养细胞侵入途径逐渐升高，诱导母胎界面的免疫耐受。既往有研究也证实了HLA-G的mRNA和蛋白在正常早孕绒毛、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎、侵袭性葡萄胎、绒癌中均有表达，且表达水平依次显著增强。而Bolze等最近的研究显示，与单药化疗有效的绒癌相比，单药耐药的绒癌中HLA-G的表达显著降低。同样的，有研究显示耐药的绒癌对Pembrolizumab治疗无反应与肿瘤成纤维细胞中HLA-G的表达缺
13、失有关。因此,推测HLA-G持续表达可能作为绒癌化疗敏感性预测的生物标志物，然而在GTN中还需要更多的基础和临床研究来验证。2.3 VISTAT细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(V-typeimmunoglobindomain-containingsuppressorofTcellactivation,VISTA)也称为B7-H5,其胞外结构域与B7家族配体PD-Ll和PD-L2同源。VISTA作为免疫靶点比较特殊，在体内既作为受体又可作为配体发挥作用，但这些作用并不互相排斥，可通过抑制早期T细胞受体的激活和阻止细胞分裂来负性调控T细胞的功能。北京协和医院通过对112例GTN患者的病理组织
14、免疫组化分析发现VISTA蛋白在98.2%的GTN肿瘤细胞中广泛高表达，与疾病的临床结局不相关，可能是GTN免疫治疗的潜在靶点。VISTA在GTN中的基础研究目前也正在进行中，以期验证在体内和体外的肿瘤免疫作用。2.4 B7-H3B7-H3(CD276)属于B7家族免疫调节配体的成员，其受体尚未被确定,有研究表明髓系细胞触发受体2可能是B7-H3的潜在受体，二者结合可同时参与免疫共刺激和共抑制途径。B7-H3的mRNA在大多数外周组织中可找到，但在蛋白质水平并没有组成性表达，亦有研究表明其在多种肿瘤中均高表达。本课题组前期研究发现，B7-H3与PD-Ll类似，在几乎所有的GTN肿瘤病理亚型中高表达，与临床结局不相关。目前关于B7-H3的研究尚处于早期阶段，但其作为GTN的免疫治疗靶点的潜在作用值得更进一步研究。3结语绝大多数GTN可通过化疗治愈，针对耐药或复发的难治性GTN,免疫治疗为其提供了治愈的新选择。随着免疫治疗的兴起，GTN的免疫治疗研究在不断探索之中，但仍有诸多的问题有待研究，例如免疫治疗的耐药机制，联合靶向或化疗药物对疗效的增益以及对高危或超高危患者前线使用免疫治疗。如何能使难治性患者更有效的从免疫治疗中获益，建立标准化GTN免疫治疗的相关治疗规范，对GTN免疫治疗具有十分重要的意义。(参考文献略)
