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1、2022葡萄胎的规范化处理(全文)葡萄胎(hydatidiformmole,HM)由妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，间质水肿而生成，也称水泡状胎块，是一种良性滋养细胞疾病。有国外专家将HM列为妊娠滋养细胞肿瘤gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN)的癌前病变。HM是最常见的妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD),占GTD的80%o在发达国家，HM的发病率为1/10003/1000,我国流行病学调查表明，HM妊娠发生率为0.811000o根据遗传、组织病理学特征及临床表现，可将HM妊娠分为完全性HM(comple
2、teHM,CHM)及部分性HM(partialHM,PHM)2种类型。根据发病次数和有无家族史以及胚胎数目，还有3种特殊的类型，即：重复性HM.家族性HM和双胎妊娠其一为HMo1病因1.1 CHMCHM是父源性的二倍体。一种原因是卵母细胞为空卵或在精子穿透后失去其细胞核，随后父系染色体复制形成单精纯合二倍体,这种情况约占CHM的80%o另一种原因是2个精子同时受精，卵母细胞为空卵或可能存在一定程度的不成熟，这可能导致卵母细胞分裂延迟，因此，在受精卵的第一次细胞分裂期间，这种不同步会促进母体染色体的破坏，形成双精杂合二倍体，这种约占CHM的20%另外一种非常罕见的CHM,受精发生在健康精子和携带
3、NLRP7或KHDC3L基因突变的卵子之间，这种HM存在双亲染色体，约占CHM的1%。1.2 PHMPHM受精卵绝大多数是三倍体,其一是由正常的卵母细胞和2个精子受精形成杂合双雄单雌三倍体这种情况占PHM的90%;另一原因是正常卵子与二倍体精子受精，形成纯合双雄单雌三倍体，这种情况非常少见约占PHM的10%oPHM也被报道有其他罕见的核型如二倍体或四倍体。2临床诊断根据病史、体格检查、影像学检查（超声、胸部X线片，必要时CT和MRIX血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定、病理及分子遗传学进行诊断。2.1 临床表现患者有停经史,最常见的症状是在早孕期出现不规则阴道流血,可以在妊娠616周时出现。
4、由于在孕早期超声检查已被广泛应用，hCG检测可以精确定量，HM往往在孕早期就得以诊断，以往经典的HM伴随症状如妊娠剧烈呕吐、子痫前期、子宫明显大于停经月份、贫血、甲亢等已很少见。阴道排出物中可见葡萄样水泡组织,诊断基本成立；早期HM可以没有肉眼可见的典型水泡改变，仅表现为流产症状，临床易误诊、漏诊。2.2 辅助检查2.2.1 超声影像学诊断(1)典型的CHM超声影像为宫腔内弥漫状囊性回声，呈雪花状；孕囊横径增大，无胚胎及胎儿结构；可伴有一侧或双侧卵巢黄素化囊肿。早期HM可不出现上述典型图像，当出现未见胎儿成分、妊娠囊变形、胎盘绒毛囊性变时要考虑HM的可能。(2)PHM的超声影像为不规则囊性改变
5、，系局灶性水泡状胎块，蜕膜、胎盘或肌层回声增强；形状不规则的畸形胎儿结构，罕见胎心。2.2.2 hCG测定常为亚单位测定。一般hCG较高，当hCG高于8104U/L而超声未见胎心搏动有助于诊断HM。约45%的CHM患者血清hCG在IXlo5U/L以上。2.3 组织学诊断组织学诊断目前是HM诊断的金标准，HM清宫刮出组织必须送病理检查。CHM的病理特征包括：胎儿组织缺失、绒毛广泛水肿和滋养细胞过度增殖。PHM的病理特征包括：胎儿组织存在、绒毛局灶水肿和部分滋养细胞过度增殖。因为没有单一或组合的形态学指标能作为确诊HM的特异指标，所以单纯依赖形态学指标的误诊率也很高,CHM为50%,PHM为74%
6、o因此，目前HM的确诊还需要病理形态结合免疫组化和分子遗传学。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p57免疫组化染色可能有助于鉴别PHM和CHMop57由父系印迹和母系表达的基因编码，因此在没有母系基因组的CHM的绒毛细胞滋养层和基质细胞中不存在。相比之下，具有母系基因组的PHM和非HM正常妊娠具有强烈的核p57染色，可用于排除CHMo然而，p57不能区分PHM和非HM妊娠。2.4 分子遗传学诊断2.4.1 染色体核型分析包括传统的核型分析、流式细胞术和荧光原位杂交技术（FlSH）几种方法。染色体核型分析仅能区分三倍体和二倍体，对于CHM的确诊无帮助。2.4.2 分子基因分型短串联重复系列（STR）片
7、段分析其特点：（1）由27个核昔酸长度的DNA重复序列组成,具有高度遗传稳定性和高度多态性。（2）是重要的遗传标志物，广泛应用于个体识别和亲子鉴定中。（3闲J用荧光标记多重PCR技术扩增多个常染色体STR位点，计算各个位点峰面积比值判断染色体倍体是否正常。（4）结合父母血或母体蜕膜组织对照，可明确DNA来源及受精类型，对HM进行精确分型。3治疗HM一经临床诊断，应尽早处理。术前完善血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血型及阴道分泌物培养等检查。并行血hCG及胸部X线片或胸部CT检查如发现肺部有转移灶则进一步行腹部/盆腔CT及脑部MRIo对于Rh阴性的患者给予抗D免疫球蛋白，因为RhD基因由滋养层
8、细胞表达。3.1 清宫术术前应备血及开放静脉通道。术中依次充分扩张子宫颈至8号以上,负压吸宫术尽量选择大号吸管吸引待HM组织大部分吸出、子宫明显缩小后，改用刮匙轻柔搔刮宫壁，推荐在超声引导下争取一次吸宫干净，且减少子宫穿孔的风险。在不具备负压吸引器的情况下，也可采用手动真空抽吸术(manualvacuumaspiration,MAV)代替。术中出血多时可在充分扩张子宫颈且吸宫之后使用缩宫素静脉点滴，并可以持续至术后几小时，但要避免宫口未开时使用宫缩剂，以免子宫收缩将HM组织挤入血管。清宫吸出组织应仔细检查，包括吸出物体积、葡萄粒的大小、出血量等；并要仔细观察术后阴道流血情况。将宫腔内吸出物与宫
9、壁刮出物分别送病理检查。术后如无出血及复查超声宫腔无残留，无需二次清宫；若第一次清宫后持续出血或第一次清宫刮净有困难，超声提示有残留时，可于1周后行第二次刮宫。子宫穿孔的处理：如吸宫开始不久即发现穿孔，应立即停止阴道操作，行开腹探查，并根据患者的年龄及对生育的要求，决定剖宫取HM组织、子宫修补或切除子宫。如在HM组织已基本吸净后发现穿孔,则应停止操作,严密观察。如无活动性子宫出血，也无腹腔内出血征象，可等待12周后再决定是否再次刮宫；如疑有内出血则应进行选择性子宫动脉栓塞术或及早开腹探查。3.2 子宫切除术对于年龄大于40岁，没有生育要求、子宫小于妊娠14周的HM患者可行子宫和双侧输卵管切除术
10、，这是清宫术之外的一种初始治疗选择，不作为首先推荐。有研究表明，对于预防HM后GTN的发生，全子宫切除术较清宫术有明显的优势。Zhao等对6项研究的数据进行荟萃分析发现，接受预防性子宫切除术的患者发生HM后GTN的发生率显著低于接受清宫术的患者（OR0.19,Pl105U/L、子宫异常增大、卵巢黄素化囊肿直径6cm。对于这些具有高危因素的HM患者实施预防性化疗可降低HM后GTN的发生率3%8%,特别是降低具有高危因素的CHM进展为GTN的恶性转化风险。预防性化疗是在HM清宫时或清宫后即刻开始，化疗方案以甲氨蝶吟(MTX)或放线菌素D(Act-D)单药为宜，用药剂量和方法与正规化疗相同。如1个疗
11、程后hCG未恢复正常，应给予多疗程化疗，直至hCG正常为止。因为并非完全预防，化疗后仍需定期随访。4随访4.1 hCG监测CHM发生子宫局部侵犯和(或)远处转移的概率为15%和4%,发展为绒癌(choriocarcinoma,CC)的概率为2%3%,PHM发生子宫局部侵犯的概率为4%,发展为CC的概率为0.5%,一般不发生远处转移。故清宫术或子宫切除术后监测hCG有重要意义。hCG第一次测定在术后24h之内以后每周复查1次血hCG直至正常血hCG3次正常后每3个月1次，共6个月。术后1个月复诊，病史采集和体格检查。随访期间若出现hCG异常或有临床症状和体征时应行影像学检查。随访期间避孕措施建议
12、首选口服避孕药，也可采用工具避孕，不建议采用宫内节育器避孕,主要是因为其容易造成穿孔和引起出血，从而混淆子宫出血的原因。如HM清宫术后6个月以上，hCG已经下降至正常,随访期间发生意外妊娠，则无需终止妊娠，因为HM后滋养细胞肿瘤极少发生在hCG下降正常以后。4.2 HM后血hCG下降趋势及GTN诊断(l)hCG水平持续下降至正常。（2）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（10%1（3）hCG水平至少2周连续3次测定上升（10%（4）如果hCG升高而影像学未发现疾病证据,考虑可能存在黄体生成素（LH）交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG（指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体，从而造成
13、的假性低水平升高的hCG此时需要与实验室检测人员沟通,采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG,以鉴别幻影hCG。对于hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（10%）和hCG水平至少2周连续3次测定上升（10%）的患者考虑GTN,须进一步检查。5特殊类型的HM5.1 双胎之一为HM双胎中一个是活胎,另一个为HM,CHM二倍体的核型为46XX,病因为受精后母体染色体在受精卵中快速消失。国外学者提出，由2个精子受精的单倍体卵母细胞，在第1次分裂期间，三倍体合子将分裂为具有2n条染色体的细胞克隆和具有In条父系染色体的另一个细胞克隆。2n克隆将形成正常胎儿，In克隆将形成CHMo对于活胎与HM并存的双胎妊
14、娠患者，应告知其围产期相关疾病发生风险可能会增加以及GTN的结局。若不清楚妊娠为CHM与正常胎儿并存的双胎妊娠还是单胎PHM,则应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。若胎盘异常（如怀疑胎盘间质异常增生），也应考虑行侵入性产前诊断。活胎和HM并存的双胎妊娠患者早期流产（40%）和早产（36%）的风险均增加。子痫前期的发病率不定，据报道可高达20%o但是，英国一项大型系列研究发现，此类患者子痫前期的发病率仅为4%且没有孕产妇死亡；其发生GTN的风险没有增加，化疗后的预后也不受影响。英国另一项纳入153例此类病例的研究结果与前述一致，26周后分娩者，新生儿存活率略高（51%）,无产妇死亡，需化疗患者的比例未增加（15%对于双胎妊娠,一胎为非HM妊娠另一胎为HM,如患者要求终止妊娠，或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿部分的大小决定了是行吸刮术还是行药物清宫。5.2 重复性HM有2次及以上HM病史患者，其也是HM恶变的高危因素。NLRP7和KHDC3L基因突变在复发性HM妊娠患者中已有报道。5.3 家族性复发性HM家系中2个或以上家族成员分别发生2次及以上HMo多数的复发性HM是CHMo双亲来源的CHM二倍体，具有母源和父源性DNA,具有家族性和重复性特点。复发性HM的主要机制是在卵子发生过程中出现的印迹基因的异常甲基化。由于NLRP7和
