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1、二甲双服临床应用专家共识（2023年版）二甲双腿最早在1957年正式应用于临床治疗糖尿病，在我国也已有30余年的临床应用经验。二甲双胭具有良好的疗效、安全性、卫生经济学证据以及心血管保护相关的证据，并且具有多种降糖外的作用，已被国内外多个指南推荐为2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）控制高血糖的基础治疗药物。近年来，二甲双服相关的基础和临床研究均取得了若干新进展，新型降糖药物与二甲双服联合使用的临床证据日益丰富。因此，专家组对二甲双服临床应用专家共识（2018年版）卬进行再次更新。主要推荐意见见表1。表1二甲双肌临床应用主要推荐意见IS目及推荐内容I亶别半1.二甲
2、双服是控制高血糖的基础治疗药物：二甲双胭具有良好的降糖疗效，并可轻度减轻体重。在糖化血红蛋白(hemoglobinAic，HbAIC)基线值相似的条件下，最佳有效剂量(2000mgd)二甲双胭的降糖疗效优于其他口服降糖药。与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胭作为一线治疗的患者需要联合第二种口服降糖药或胰岛素治疗的时间最晚，后续需要调整治疗方案的概率也最低。二甲双胭可与其他任何降糖药物联合治疗，以进一步改善血糖控制；与胰岛素联合治疗时还可以减少胰岛素用量，从而降低胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险。二甲双服还具有许多降糖外的作用。二甲双脏具有良好的安全性和耐受性，单独使用不增加低血糖的
3、发生风险，其胃肠道不良反应多为一过性的；在掌握好禁忌证的前提下，长期使用二甲双胭不增加高乳酸血症或乳酸性酸中毒风险卬；与其他降糖药物相比，二甲双胭具有良好的成本效益。因此，国内外多个指南以8,9,1。推荐二甲双胭作为T2DM控制高血糖的基础用药。在没有胰高血糖素样肽T受体激动剂(glucagonlikepeptide-1receptoragonist,GLP-IRA)或钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SOdiUm-glucoseCotransporterZinhibitor,SGLT2i)心肾保护强适应证的情况下，建议二甲双服作为T2DM的首选一线降糖药物，并一直保留在糖尿病治疗方案中。因改善心
4、肾临床结局需要优先使用GLP-IRA或/和SGLT2i治疗时，二甲双胭可作为联合治疗方案首选的降糖药物。2 .二甲双服的疗效不受体重限制：回顾性和前瞻性临床研究结果显示，二甲双服在正常体重、超重和肥胖的T2DM患者中降糖疗效相当，不良反应相似，且在超重和肥胖患者中的减重效果更佳111，。因此,无论T2DM患者是正常体重、超重和肥胖，均可推荐二甲双服为控制高血糖的基础用药。二、作用机制二甲双胭改善高血糖的主要机制为作用于肝脏,抑制糖异生，减少肝糖输出；作用于外周组织(肌肉、脂肪)，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促
5、进葡萄糖向肠道排泄，提高GLPT水平M，印。二甲双胭作用的分子机制可能与通过作用于PEN2（分泌酶的一个亚基），激活腺苜酸活化蛋白激酶（AMPK）,改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢有关三、剂量与疗效1.二甲双服的最小、最大及最佳使用剂量：在5002000mgd的剂量范围内，二甲双服的降糖效果与剂量呈正相关。扣除安慰剂效应后，500mg/d二甲双胭可降低HbAICO.6%,2000mg/d可降低HbAIC2.0%且胃肠道不良反应与1000mg/d或1500mg/d无明显差异16。二甲双胭起效的最小推荐剂量为500mg/d,最佳有效剂量为2000mg/d。成人普通片可用的最大剂量为2550mg/d,
6、缓释剂型推荐最大剂量为2000mg/dO3 .二甲双服使用剂量的调整：二甲双服可在进餐时服用或餐后立即服用，剂量调整原则为小剂量起始，逐渐加量，通常每日齐U量15002000mg,分23次服用。考虑药物的疗效和患者依从性，可采用简化的剂量调整方案，如起始500mg.每日2次，若无明显胃肠道不良反应，逐步增加至500mg、每日3次或1000mg、每日2次（或最大耐受剂量）。从二甲双服普通片转换为缓释片时，推荐相同剂量转换。4 .二甲双服的剂型：目前国内外主要为单一成分的二甲双服普通片、二甲双服缓释片或胶囊、二甲双弧肠溶片或胶囊。此外，还有二甲双服与其他口服降糖药组成的复方制剂。5 .不同剂型二甲
7、双服的疗效区别：不同剂型的二甲双胭主要区别在于给药后溶出和释放方式不同，相同剂量的制剂之间降糖疗效无差异切】。普通片在胃内崩解释放，肠溶片和胶囊在肠道崩解释放，缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。相较于普通片，缓释制剂具有更少的腹胀和腹泻不良反应I,患者依从性更高。6 .二甲双服单药治疗:系统评价结果显示,二甲双胭可使T2DM患者的HbAic降低1.0%L5%（扣除安慰剂效应）i9,20,2i国外研究显示，在新诊断的T2DM患者中，与安慰剂相比，二甲双胭单药（最大剂量至2500mg/d）治疗29周可降低空腹血糖32mmolL餐后血糖4.0mmol/L、HbAIeL8%（扣除安慰剂效应）t
8、22我国研究显示，与基线相比，二甲双胭单药（2000mg/d）治疗16周可使新诊断T2DM患者的HbAIC降低1.8%,且不受体重指数影响在中国新诊断T2DM初始治疗方案探讨(MARCH)研究中，新诊断T2DM患者接受二甲双服(1500mgd)或阿卡波糖(300mgd)治疗48周，HbAIC分别下降1.12%f11l.ll%t231；且在不同胰岛B细胞功能的患者中降糖效果相似124107 .二甲双股联合其他口服降糖药：二甲双胭与胰岛素促泌剂(磺腺类药物或格列奈类药物)联合，协同增效，但需注意体重增加和低血糖风险。在新诊断、高基线HbAlC水平的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲双服联合比单用瑞格列
9、奈更有效降低HbAic且低血糖发生风险无显著增加C25o二甲双服与嚷喋烷二酮类联合治疗时，降糖疗效和改善胰岛素抵抗的作用优于单用嚷喋烷二酮类或二甲双服126】，但需注意体重增加、水钠潴留等风险。二甲双服与CI-糖甘酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖。超重T2DM患者在二甲双脏疗效不佳时，联合阿卡波糖能更好控制血糖和体重127】。然而,这两种药物联合可能增加胃肠道不良反应的发生风险。二甲双服单药控制不佳的T2DM患者联合二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidylpeptidase4inhibitor,DPP4i)可有效改善血糖水平且耐受性良好。已有研究显示，二甲双胭逐渐增加剂量(2000mgd
10、)治疗与低剂量二甲双胭(1000mgd)联合DPP-4i的疗效和安全性相似3,29。维格列汀与二甲双服早期联合治疗新诊断T2DM研究(VERIFY)显示，与二甲双服单药治疗相比，DPPYi与二甲双M(2000mgd)早期联合治疗可显著减少起始治疗失效相对风险达49%。0因此，若患者不存在禁忌证或不耐受，将二甲双胭调整至最佳有效剂量并联合DPP4i治疗，可更有效地改善长期血糖控制。二甲双服单药控制不佳的T2DM患者联合SGLT2i可进一步降低血糖，显著减轻体重及改善血压控制，32,331目前已在我国上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净以及二甲双胭/恩格列净复方
11、制剂。SGLT2i可以显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件和死亡风险、心力衰竭住院风险及肾脏不良结局风险134,35,361o8 .二甲双服联合GLPTRA：二甲双服基础上联合GLPTRA,可进一步降低HbAic,提高血糖控制达标率，改善胰岛B细胞功能和胰岛素抵抗，降低体重和收缩压，且不增加低血糖事件的发生风险137,38。我国研究显示，与格列美胭联合二甲双服相比，利拉鲁肽联合二甲双服的降糖疗效相当，但患者的体重和血压显著降低，低血糖发生风险更小，胃肠道不良反应增加38、GLPTRA可以显著降低T2DM患者的主要不良心血管事件风险，并减少新发大量白蛋白尿风险13439,401O9 .二甲双
12、服联合胰岛素：二甲双服可增强肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，与胰岛素联合治疗时可减少胰岛素的用量。因此，口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者启动胰岛素治疗后建议保留二甲双服。相较于单用胰岛素治疗，二甲双服联合胰岛素治疗显著提高降糖疗效，减少胰岛素用量，降低体重增加和低血糖风险。每日多次胰岛素注射或胰岛素泵强化治疗的住院T2DM患者，联合二甲双服治疗可显著减少血糖波动和夜间低血糖的发生风险C41O10 经短期胰岛素强化治疗后胰岛功能较好的T2DM患者可以转换为以二甲双胭为基础的口服降糖药物治疗：我国研究显示，基线HbAlC水平较高的新诊断T2DM患者经过短期胰岛素强化治疗(Shorttemin
13、tensiveinsulintherapy,IIT)后，转换为以二甲双脏为基础的口服降糖药治疗与转换为甘精胰岛素治疗的疗效相当，且前者方案简单易行，成本效益更佳W在另一项研究中，T2DM患者早期接受为期3周的HT治疗之后，分别进行二甲双腿维持治疗，或每3个月进行1次UT治疗，持续2年，结果显示周期性UT治疗并不能进一步增强二甲双胭维持治疗对细胞功能的影响二因此，对于接受UT治疗后高血糖症状得到显著改善的新诊断T2DM患者，若胰岛功能较好，推荐转换为以二甲双胭为基础的单药或联合降糖治疗方案t441011 .二甲双胭应尽早足量使用以维持更长的达标时间：糖尿病转归进展研究(ADOPT)显示，新诊断T
14、2DM患者使用二甲双胭(2000mgd)单药治疗可在长达4年时间里维持二甲双胭治疗组的平均HbAICV7%450在一项为期104周的研究中，与DPPYi单药治疗相比，二甲双服(2000mgd)单药治疗可使平均HbAlC7%的时间增加约24周146。因此，在选择口服降糖药单药治疗时，最佳有效剂量的二甲双服有助于维持血糖长期良好控制。IL二甲双胭的减重效果：二甲双胭具有轻度减轻体重的作用。中国新诊断T2DM患者经二甲双胭单药治疗16周，体重正常、超重及肥胖患者的体重分别下降L47、2.81及2,92kgii】；体重越重、腰围越大的患者，使用二甲双服治疗后体重下降越多。磺服类、噬喋烷二酮类、胰岛素等
15、降糖药物可增加体重,联合二甲双胭可减轻上述药物对体重增加的影响。四、特殊人群用药1.妊娠期高血糖患者：我国尚无二甲双胭在孕妇中应用的适应证。对于计划怀孕或已经怀孕的患者，降糖药物首选胰岛素。对于存在严重胰岛素抵抗、增加胰岛素剂量难以有效控制血糖的孕妇，可在知情同意的基础上加用二甲双胭0481O虽然在系统评价中妊娠期应用二甲双脏与胰岛素相比未增加不良妊娠结局49,50,51，但长期随访研究显示二甲双胭可以通过胎盘进入胎儿体内，可能对子代的生长发育和长期体重有影响152,53,54,55。因此，仅当孕妇无法使用胰岛素治疗或医生认为不适宜胰岛素治疗时，二甲双脏可以作为一种替代选择48,56O二甲双胭
16、禁用于1型糖尿病(typeIdiabetesITieIIitus,TlDM)孕妇、妊娠高血压、先兆子痫、宫内发育迟缓患者157,58。12 哺乳期妇女：二甲双胭可通过乳汁排泄，在哺乳期间不推荐服用二甲双M,结束哺乳后可恢复使用。研究显示，服用二甲双服的哺乳期妇女的乳汁中可检测出二甲双眠乳汁/血浆药物浓度比介于0.13l之间。这可导致婴儿间接服用的剂量约为母体体重调整剂量的0.11%-l%60由于研究的样本量小且在婴儿中收集的不良事件数据有限，这些研究并未明确在哺乳期间使用二甲双服对婴儿的影响。因此，鉴于目前尚无二甲双服对婴幼儿儿童发育和健康影响的数据，本专家共识不建议哺乳期妇女服用二甲双服。13 儿童和青少年T2DM患者：二甲双服是目前唯一一个获批用于10岁及以上儿童和青少年T2DM的口服降糖药，每日最高剂量不超过2OOOmg,
