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1、规范靶向药物治疗提高我国脊柱关节炎治疗水平脊柱关节炎(SpA)是一组以中轴受累为主要临床特点的常见慢性炎症性风湿免疫病，亦会出现外周关节受累，好发于青年男性，是一种致残性疾病，给患者家庭和社会带来很大的经济和精神负担，因此早期诊断，规范诊治，是延缓SPA疾病进展，提高患者生活质量，减少残疾的关键。SPA全球患病率为0.2%L61%，我国发病率为5.3/10万人，患病率为0.93%C3,据此估计，我国现有SPA患者超过70万人。随着对SPA认识的不断深入、早期诊断水平的不断提高以及影像学技术的普遍应用，将有更多的患者在疾病早期诊断为SPA。由于SpA以青年男性为最主要发病人群，起病隐匿，最常见的
2、临床症状为炎性腰背痛，因此常被误诊为腰椎间盘突出，导致治疗延迟，造成脊柱强直与关节结构破坏，最终残疾。此外，控制不佳的脊柱和关节炎症亦会增加SPA患者脏器受累的发生率，如10.3%的SPA患者出现葡萄膜炎，其中一些患者因此失明，严重影响患者的生活质量与社会功能。近年来的研究显示，SpA患者发生心脑血管并发症、心理疾病和睡眠障碍明显高于同龄健康人群。由于SpA以中青年男性为主，其患病对家庭收入和社会劳动力的影响深远。一项对全球22个国家SpA患者临床特点的分析发现，我国SpA患者就诊时的疾病活动度如以强直性脊柱炎(AS)疾病活动度评分(ASDAS)进行评估，仅稍低于德国、摩洛哥和俄罗斯，远高于其
3、他国家，提示我国SpA患者更需要积极地治疗才能控制高度活动的疾病O一项关于活动性AS疾病负担的研究显示，我国AS患者中18.5%合并肺部疾病，14.5%合并高血压，6%合并骨质疏松。因此，早期诊断、规范治疗、将疾病控制在缓解或低疾病活动状态，是减少SPA患者重大合并症、改善预后的关键。一、国际SPA的诊治现状与趋势生物制剂出现前，SpA的治疗主要以缓解症状的非铅体抗炎药(NSAlDS)为主。近20年来，已明确一些炎性细胞因子及细胞内致炎性通路与SPA的发病密切相关，针对这些特异细胞因子及细胞内通路的靶向治疗药物，具有能快速控制症状、延缓疾病进展、改善患者生活质量及减少残疾的优势，已逐渐成为SP
4、A的重要治疗手段，以肿瘤坏死因子（TNF）为例，一项英夫利昔单抗治疗AS患者放射学进展的研究显示，与历史对照比，英夫利昔单抗治疗8年后，AS患者新发骨赘的形成数量显著减少0一项1436例AS患者随访的注册研究发现,使用TNF抑制剂治疗的AS患者，其存活率明显高于未使用者0提示以TNF抑制剂为代表的靶向药物的出现，使SpA患者的达标治疗、改变疾病的进程成为可能。目前获批用于治疗SpA的靶向药物包括生物制剂和小分子靶向药物，生物制剂又以TNF抑制剂和白细胞介素（IL）“7A抑制剂的研究证据最多，使用最广泛。大量的临床研究显示，使用TNF抑制剂治疗的中轴型SPA患者达到基于C反应蛋白（CRP）计算的
5、ASDAS（ASDAs-CRP）临床达标率、影像学缓解比例，均显著高于未使用TNF抑制剂者。另有研究显示，使用TNF抑制剂是中轴型SpA患者影像学缓解的保护因素。正是基于上述研究，TNF抑制剂已成为SPA治疗的首选生物制剂。除TNF抑制剂外，IL-12IL23抑制剂、IL17A抑制剂亦以特异的作用机制成为继TNF抑制剂后的另一类治疗SpA的有效的生物制剂。这类药物同样具有起效快、能较好控制炎症的作用；IL-17A抑制剂亦能减少影像学上新发骨赘的形成，在一定程度上起到改变疾病病程的作用；此外，ILT7A对PSA患者的皮疹和指（趾）甲病变亦具有较好的疗效。小分子合成靶向药物如JAK抑制剂和磷酸二酯
6、酶4抑制剂等，为口服制剂，使用方便，可增加患者依从性，其中获批用于治疗SpA的有托法替布和乌帕替尼，为SPA的治疗提供了更多的选择。由于生物制剂和小分子靶向药物的作用机制不同，所针对的病变性质存在一定差异，因此，如何针对患者的病变特点，分层、精准且规范地选择和使用靶向药物，在合理选择靶向药物种类的同时兼顾其各自的目标患者和安全性，在使更多的SpA患者获益的同时，避免药物带来的安全隐患，是临床亟待规范的重大问题。二、我国SPA治疗中存在的问题1.治疗欠规范。由于我国风湿病学科发展极不均衡，风湿免疫专科绝大多数分布在三级医院，一些基层医院无独立的风湿免疫专科，因此，我国SpA的诊治水平差异较大，治
7、疗欠规范现象严重。一项在我国南北地区6家医院进行的133例银屑病关节炎门诊患者的面对面问卷调查显示，1/3的患者未使用改善病情抗风湿药物治疗。另一项我国城市医疗保险风湿病数据库的数据显示，18%的SpA患者使用NSAIDs单药治疗，48.2%的SpA患者使用NSAIDs联合免疫抑制剂治疗，占30.2%,17.9%的SpA患者接受适应证外的药物治疗。国家风湿病数据中心(CRDC)数据库的AS注册资料显示，我国放射学阳性中轴型SPA患者使用NSAlDS治疗占61.9%,无放射学改变的中轴型SPA患者NSAIDS使用率为82.61%,而国际上中轴型SpA患者NSAIDs的使用率均在90%以上；按照S
8、pA国际共识和指南,不建议使用糖皮质激素治疗中轴型SpA,而来自CRDC数据库的资料显示，我国仍有2.17%的SpA患者服用糖皮质激素。我国医生对使用生物制剂治疗风湿病的共识和指南的遵从性低，主要表现在使用TNF抑制剂前并未进行相关危险因素的筛选和预防治疗。TNF抑制剂可阻碍由TNF介导的T淋巴细胞和巨噬细胞募集而不能形成肉芽肿，下调巨噬细胞对结核分枝杆菌的抗菌活性，因此接受TNF抑制剂治疗的患者易发生活动性结核感染或潜在结核病复发。一项981例AS患者使用依那西普者和英夫利西单抗的研究显示，医生仅对其中25.7%的患者进行了结核感染的筛查，仅对13%的并发潜伏结核感染的患者进行了预防性治疗，
9、应用异烟肺单药治疗的患者占60.0%,疗程118个月。2.生物制剂使用率低、使用时间过短、依从性差。生物制剂已成为治疗SPA的重要药物之一，按照SPA诊治的国际共识与指南推荐，使用足量NSAlDS治疗8周未达到缓解或低疾病活动度的SPA患者，建议使用生物制剂控制病情，并建议将病情控制在持续缓解或低疾病活动状态；高疾病活动度的SpA患者，仅使用NSAIDS很难达到疾病缓解或低疾病活动度，需要及时启动生物制剂治疗以尽快控制病情。来自CRDC数据库的数据显示，我国62.6%的SPA患者病情为高疾病活动度和极高疾病活动度，因此需要使用生物制剂，2017年有关SPA药物治疗的研究报道显示，我国仅有13.
10、5%的AS患者使用TNF抑制剂，而国际同期TNF抑制剂的使用水平是74%,我国SPA患者使用TNF抑制剂治疗的时间短，对生物制剂治疗的依从性差。一项依那西普治疗90例AS患者的纵向随访调查结果显示，我国AS患者使用依那西普的中位时间仅为10周，使用12周的停药率为51.1%,24周停药率为74.4%。3.尚缺乏小分子靶向药物治疗SpA的安全性数据。小分子靶向药物因其特殊的作用机制及非注射用药途径，已成为治疗SPA的重要选择之一，在近年的SPA诊疗国际共识中亦被广泛推荐。我国已有小分子靶向药物获批用于治疗SpA。但在我国，由于这类药物上市时间短，在SPA治疗中的应用尚不够广泛，但未来会有越来越多
11、的SPA患者接受这类药物的治疗。来自CRDC注册数据库中5270例SPA患者的资料显示，我国61.9%的AS患者使用小分子靶向药物，50%的放射学阴性SpA患者正在使用小分子靶向药物治疗。但是目前我国尚缺乏SpA患者使用小分子靶向药物治疗的安全性数据，需开展大样本的临床研究。三、规范治疗，提升我国SpA的治疔水平由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）牵头，依据循证医学证据及共识制定的国际规范，组织制定了脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识tl2对靶向药物治疗SPA的原则、使用人群、用药前筛查、用药时机、药物选择和转换、合并用药、不良反应监测等给予了推荐意见，同时对特殊人群如围手术期、妊娠期与哺乳期的用药注意事项亦给予了指导。望能为风湿免疫病及相关科室的专业人员，在临床实践中合理、规范且安全地使用靶向药物给予指引，整体提高我国SpA患者的治疗达标率，提高我国SpA规范治疗的水平。
