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1、2023嗜酸性粒细胞性支气管炎研究进展摘要嗜酸性粒细胞性支气管炎是慢性咳嗽的常见病因，其存在与支气管哮喘类似的嗜酸细胞性气道炎症却缺乏气道高反应性与气流阻塞，机制尚未完全明确，可能与气道炎症分布的部位、炎症介质、重要代谢通路失衡以及气道重塑等差异有关。嗜酸性粒细胞性支气管炎对吸入性糖皮质激素治疗反应良好，然而停药后易复发，较长疗程的吸入性糖皮质激素治疗可降低复发率。现有研究显示，嗜酸性粒细胞支气管炎是一种独立疾病，而非支气管哮喘或慢性阻塞性5市疾病的前期状态。嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophilicbronchitis,EB)是慢性咳嗽的重要病因，临床上表现为胸部影像学无明显异常的慢性
2、咳嗽，诱导痰嗜酸性粒细胞增高，肺通气功能无明显异常，无气道高反应性，糖皮质激素治疗效果良好1o一、流行病学与病因EB最早由Gibson等2于1989年报道。10年后，Brightling等3首次报道EB是慢性咳嗽的一个常见病因(占13.2%随后在不同国家及地区的慢性咳嗽病因调查结果显示，EB占比为4.9%33.0%4o中国全国多中心慢性咳嗽病因调查的结果显示,EB占慢性咳嗽病因的17.3%,且在各中心均是慢性咳嗽的常见病因5o在亚急性咳嗽的病因分布中，EB所占比例则可高达18.5%6L此外,在一项多中心回顾性分析出现职业相关支气管哮喘(简称哮喘)症状的病因分布研究发现，13%患者的病因是职业相
3、关EB7oEB的病因可能与过敏因素及大气污染有关。超三分之一的EB患者具有特异质，对尘螭、花粉、蘑菇抱子等过敏4,8,90化学试剂或化学制品亦可致病,如乳胶手套、丙烯酸盐、苯乙烯、金属加工液等10J1J2J3o亦有个案报告药物可致EB,如布西拉明(bucillamine)及来氟米特(Ieflunomide)等14,15o我们发现交通相关的空气污染可引起豚鼠气道的嗜酸性粒细胞性炎症，提示与嗜酸性粒细胞性气道炎症相关的慢性咳嗽可能与空气污染有关16o二、发病机制为何EB患者存在与哮喘类似的嗜酸性粒细胞性气道炎症却缺乏气道高反应性，机制并未完全明确，可能与气道炎症分布的部位、炎症介质、重要代谢通路失
4、衡以及气道重塑的差异有关。(一)炎症细胞类型及其部位诱导痰、支气管肺泡灌洗液和气道黏膜病理检查发现EB与哮喘的气道炎症病理特点存在类似之处，均涉及多种炎症细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞及固有淋巴样2型细胞等17,18,19o但相较于哮喘的全气道嗜酸性粒细胞性炎症，我们发现EB的嗜酸性粒细胞炎症范围主要局限在大气道18O此外，EB的气道炎症程度比哮喘更轻，其炎症细胞主要浸润于气道黏膜的黏膜层20OEB与哮喘的肺泡灌洗液及气道黏膜层中表达IL-4或IL-5的T细胞显著高于健康对照，然而疾病组间差异无统计学意义21o相较于哮喘，气道分泌的肥大细胞相关趋化因子CXCL8及CXCL10
5、在EB中亦显著高220但哮喘气道平滑肌层的肥大细胞数量则比EB显著高，且其浸润密度与气道高反应性相关23o此外，相较EB,哮喘平滑肌层表达IL-4及IL-13的细胞（主要是肥大细胞）亦显著高24o因此，我们推测这些炎症细胞及其分泌的炎性介质主要在EB的黏膜层起作用，而对黏膜下层平滑肌的作用相对减弱，可能是EB不出现气道高反应性的原因之一。（二）炎症因子差异SaStre等25发现EB与哮喘诱导痰细胞IL-5、IL-4、IL-13、IL-10、IFN-丫、IL2IL-8、转化生长因子（TGF）-x血管内皮生长因子（VEGF）及肿瘤坏死因子（TNF）-造细胞因子基因表达无差异。疾病组间的诱导痰IL-
6、17A水平差异亦无统计学意义26L亦有研究发现，虽然EB与哮喘的诱导痰IL-5水平差异无统计学意义，但IL-13水平在哮喘显著高，且与气道高反应性相关27o此外，哮喘气道的组胺水平及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白亦高于EB28o（三）花生四烯酸代谢失衡细胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯，亦可通过环氧合酶及特异前列腺素合酶的催化下转化为前列腺素E2（PGE2）及前列腺素D2（PGD2）等290白三烯是气道平滑肌的强烈收缩剂，同时能促使呼吸道黏液分泌增加，增加呼吸道血管通透性,引起黏膜水肿,加重嗜酸性粒细胞性气道炎症300由激活的肥大细胞、嗜酸性粒细
7、胞、T细胞等释放的PGD2,可通过DP1受体和DP2受体参与哮喘气道炎症、气道高反应性的发生31oPGE2则具有舒张气道平滑肌的作用，可抑制EB患者气道平滑肌的增殖320白三烯、PGD2在EB及哮喘气道中均较健康对照显著高,然而EB气道PGE2水平显著高于哮喘及健康对照,且其白三烯/PGE2的比值显著低于哮喘患者，提示花生四烯酸在哮喘患者气道更倾向代谢为具有收缩气道作用的白三烯,而EB患者更倾向生成具有舒张气道作用的PGE225,33o(四)氧化应激气道氧化应激和抗氧化的失衡是哮喘重要的疾病机制34o我们既往研究发现，与氧化应激相关的谷胱甘肽S转移酶M1(GSTM1)在哮喘模型小鼠表达下调，在
8、EB模型小鼠表达上调；而热休克蛋白B1(HSPB1)在哮喘模型小鼠表达上调，在EB模型小鼠表达下调。GSTM1高表达起到抗氧化作用而抑制气道高反应，热休克蛋白作为急性炎症反应和免疫应答中的重要因子，可能通过对多种蛋白的调控参与哮喘发病35o我们既往研究亦发现EB患者肺泡灌洗液中可反映氧化应激水平的8-异前列腺素F2(8-epi-prostaglandinF2alpha)浓度显著低于哮喘患者360(五)气道重塑气道黏膜基底膜增厚及气道平滑肌肥大/增生是哮喘病理特征之一也是哮喘气道重塑的一个重要特征37l38o基底膜的厚度及气道平滑肌增生与哮喘病情的严重程度、气道高反应性和气流受限呈正相关38o在
9、哮喘气道重塑中发挥重要作用的TGF-1和血小板衍化生长因子（PDGF）在EB和哮喘的气道上皮细胞及黏膜下层细胞中表达增多,且在哮喘高于EB,并与基底膜厚度呈正相关39o表皮生长因子家族中一员的双调蛋白能促进肺成纤维细胞增生及气道上皮细胞黏蛋白的产生，参与哮喘气道重塑过程。Kim等40研究发现，哮喘患儿痰双调蛋白显著高于EB患儿和健康对照组。Brightling等23对EB及哮喘的气道活检组织病理研究发现，两者间的气道黏膜基底膜厚度虽比健康对照高，但疾病组间差异无统计学意义。然而，Park等41通过高分辨率CT对EB及哮喘的气道壁面积进行比较，发现EB的气道壁面积百分比显著低于哮喘患者，提示EB
10、气道重塑水平低于哮喘患者。我们既往研究亦发现EB患者上皮下黏膜层纤维蛋白增多，其基底膜厚度小于哮喘20L止匕外，从目前的研究看，大多数EB患者气道平滑肌肥大/增生并不明显。三、辅助检查诱导痰细胞学检查是诊断EB的最关键方法。美国ACCP咳嗽指南及澳大利亚CICADA咳嗽指南中采用诱导痰嗜酸性粒细胞百分比3%作为EB的必要诊断标准42,43,而中国咳嗽指南根据中国人群诱导痰细胞正常参考值，把痰嗜酸性粒细胞百分比2.5%作为EB的诊断标准1o如果无法进行诱导痰检测或诱导痰不成功，通过纤维支气管镜取支气管灌洗液进行细胞分类计数亦可用于EB的诊断43o诱导痰细胞学是评估气道炎症的理想方法。基于痰嗜酸性
11、粒细胞变化情况来调整哮喘管理措施可以减轻哮喘急性发作的次数，从而使哮喘患者获益44JO基于痰嗜酸性粒细胞变化来调节EB患者的治疗措施，如增加或减少激素用量或疗程，是否会给EB患者带来益处值得进一步研究。呼出气一氧化氮（FeNO）作为气道炎症标志物，可以反映气道的嗜酸性粒细胞性炎症水平，其在关于哮喘气道炎症评估及治疗管理中有较多的研究450目前有关FeNO诊断EB价值的研究较少。我们前期研究发现当FeNO31.5ppb时,其对激素敏感性咳嗽（EBx咳嗽变异性哮喘及变应性咳嗽）具有较高的特异度（91.1%）,中等偏低的敏感度（54.0%）,但不能很好进一步区分EB及咳嗽变异性哮喘46oLiU等47
12、则发现FeNO以32.5ppb为截断值可以从合并变应性鼻炎的慢性咳嗽人群中较好鉴别出EB及咳嗽变异性哮喘，结合最大呼气中段流量（FEF）25-75可以进一步较好区分EB及咳嗽变异性哮喘。Song等48荟萃分析的结果发现单用FeNO用于诊断EB的价值有限。尽管如此，在诱导痰细胞无法获得时，利用FeNO筛查激素敏感性咳嗽，在临床可能会简便易行，有助于慢性咳嗽的经验性治疗。四、治疗通常采用吸入性糖皮质激素进行治疗。EB对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后咳嗽较易缓解，痰嗜酸性粒细胞水平亦可明显下降至正常或接近正常。个别病例需要长期吸入糖皮质激素甚至口服/静脉糖皮质激素治疗才能控制痰嗜酸性粒细胞增高。EB
13、停药后易复发。我们既往研究显示，使用吸入激素治疗1个月时，1年复发率可达41.9%,治疗2个月时，1年复发率为20%,若治疗4个月时，1年复发率仅10.7%,提示疗程对复发率有一定的影响，EB应采用不少于2个月的吸入激素治疗490但治疗的最佳疗程多长为宜，目前尚无定论。Cai等50对26例EB患者随机采用双倍剂量布地奈德和单倍剂量布地奈德加孟鲁司特连续治疗4周，两组咳嗽视觉模拟分值均显著减少，痰嗜酸性粒细胞均降至正常范围，两组咳嗽视觉模拟分值及痰嗜酸性粒细胞的改善程度则差异无统计学意义。Bao等51对65例EB患者随机采用单倍剂量布地奈德和单倍剂量布地奈德加孟鲁司特连续治疗4周,两组的咳嗽严重
14、程度评分及痰嗜酸性粒细胞等指标均有所改善，但布地奈德加孟鲁司特组对这些指标改善更显著。这提示使用白三烯受体拮抗剂在EB治疗上有潜在的价值，然而需要更多的临床研究证据。五、预后EB经激素治疗咳嗽缓解后的预后转归研究较少。Hancox等52报道8例EB经过510年的随访观察，均无进展气道高反应性，4例咳嗽完全缓解未复发，其余4例因伴有其他合并症如胃食管反流、鼻后滴流及支气管扩张等仍有反复咳嗽，其中1例有60包年吸烟史的患者肺功能进展为持续性气流受限。Park等53对24例EB患者进行了长达48个月的随访，19例咳嗽无复发，5例EB复发，复发患者中有3例FEVl出现进行性下降(20%),其中1例进展
15、为哮喘。而Berry等54对32例EB患者进行了1年以上随访(平均3.1年)，仅有1例完全缓解，其余患者反复出现咳嗽或气道高嗜酸性粒细胞性炎症，其中有3例进展为哮喘,5例肺功能出现不可逆性气流阻塞，并且发现吸烟、女性和气道持续性嗜酸性粒细胞炎症是FEV1下降的危险因素。基于上述的临床观察及嗜酸性粒细胞性气道炎症亦可见于哮喘及部分慢性阻塞，的市疾病（简称慢阻肺）,部分学者认为EB可能是哮喘或慢阻肺的前期状态。然而我们对143例EB患者进行长达10年的临床观察，发现虽有高达60%的患者出现复发，但仅5.7%的患者进展成轻度哮喘，这一比例并不明显高于普通人群的哮喘患病率，且FEV1长期保持稳定，仅见小气道功能有所下降8o因而，我们认为EB并不是哮喘或慢阻肺的前期状态，而是一种独立的疾病。由于伦理问题等原因，既往研究均是观察性研究，未能进行安慰剂对照研究,无法确定激素治疗是否会对EB的预后造成影响。我们既往对EB患者随机采用不同疗程的吸入激素治疗，随访发现吸入激素治疗疗程过短会导致较高的复发率，4个月的治疗可以显著减少复发率490
