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1、2023年SARS-CoV-2对女性生殖健康的研究进展摘要严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SeVereacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARSCoV-2)在全球迅速蔓延并引发了世界大流行。目前SARS-CoV-2是否对女性生育力产生潜在不利影响尚不明确后续需要更多的证据支持。对妊娠合并SARS-CoV-2的初步研究显示，SARS-CoV-2可能会增加子痫前期、早产和胎膜早破的风险，但似乎早期流产风险不高，感染SARS-CoV-2是否垂直传播而影响下一代，目前暂不清楚，还需要更多的证据支持。随着SARS-CoV-2的流行,SARS-CoV-2疫苗的研发和临
2、床试验在全球范围内广泛开展，目前研究表明接种SARS-CoV-2疫苗可能不会对女性的生殖系统存在不利影响。本文结合近几年来关于SARS-CoV-2对女性生殖健康的研究进展进行简要综述。新型冠状病毒感染(coronavirusdesease-2019,COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)弓I起的传染性强的急性呼吸道传染病。SARS-CoV-2属于属冠状病毒,有包膜的，颗粒呈现圆形或椭圆形，是单链RNA病毒,其中包含4种结构蛋白：核壳蛋白、膜蛋白、包膜蛋白和棘突蛋白组成1-2
3、o研究表明,冠状病毒T殳通过病毒刺突蛋白与细胞受体结合，并在棘突蛋白启动时通过宿主细胞蛋白酶进入宿主细胞3-4oSARS-CoV-2利用SARS-CoV-2受体血管紧张素转换酶2(angiotensinconvertingenzyme2,ACE-2)进入,ACE-2是介导SARS-CoV-2进入人类细胞的主要受体之一5ARS-CoV-2通过与细胞表面的ACE-2受体直接结合，可以穿透人类细胞5研究表明，SARS-CoV-2主要感染人的呼吸道，引起轻度呼吸道感染，严重时可能发展成为严重急性呼吸综合征而导致多器官衰竭甚至死亡60目前已经有多项研究报道，人类感染SARS-CoV-2后临床表现具有高度
4、异质性，SARS-CoV-2会损害人类呼吸系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统等5-6,但是其对于生殖系统，特别是对人类女性生殖健康的影响目前研究尚不多。本文总结了已发表的数据，对SARS-CoV-2对女性生殖健康的研究进展作一综述。-.SARS-CoV-2和女性生育力的关系1. SARS-CoV-2在女性生殖系统的相关作用机制：SARS-CoV-2通过ACE-2进入宿主细胞，并利用跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembraneproteaseserine2,TMPRSS2)作为引物启动棘突蛋白。研究证实，TMPRSS2-SARS-CoV-2-S棘突蛋白-ACE-2感染轴是SARS-CoV-2
5、感染宿主细胞的一个潜在入侵通路4LACE-2是肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的关键组成部分，通过调节血管紧张素11(angiotensin11zAng11)和Ang-(1-7)的水平来发挥其生理功能，其中，Ang11参与调节卵泡发育、卵母细胞成熟和排卵7,所以SARS-CoV-2可能通过调节ACE-2而影响RAAS来干扰卵泡生长，从而影响卵母细胞的质量造成不孕7。ACE-2作为SARS-CoV-2的进入受体中起着关键作用。研究显示，ACE-2在整个月经周期的子宫内膜上皮细胞和基质细胞中均有表达8,且ACE-2的表达随
6、月经周期的变化而变化,在增殖期,ACE-2主要在上皮细胞中表达，而在分泌期，ACE-2主要在上皮细胞和基质细胞中表达9,这提示SARS-CoV-2有可能作用于子宫内膜上的ACE-2而影响内膜环境从而干预胚胎着闲100理论上,表达ACE-2的人类细胞容易受到SARS-CoV-2病毒的感染，而ACE-2受体广泛表达于子宫、卵巢、输卵管、阴道和胎盘5z这提示女性生殖系统可能容易被SARS-CoV-2感染。但是,与上面的研究相反，Reis等11报道卵母细胞中存在ACE-2和TMPRSS2的可能性小这提示卵母细胞被SARS-CoV-2感染的风险似乎不高。总之,就目前的证据而言，虽然女性生殖道中有ACE-
7、2受体，但到目前为止还没有强有力的证据表明SARS-CoV-2可以通过ACE-2受体而直接影响女性的生殖系统。2. SARS-COV-2和月经紊乱：女性的月经主要受到由卵巢分泌的激素调节，同时月经也很容易受到情绪及其他外部因素的影响12-13o研究表明，SARS-CoV-2可能通过直接作用、免疫反应间接损伤和炎症状态激活下丘脑-垂体-卵巢轴，从而影响人体的内分泌功能而影响女性的月经周期14在Khan等15的研究中，调查了127例感染SARS-CoV-2的女性患者，其中有16%出现月经紊乱；Li等16的一项回顾性横断面研究中，177例有月经记录的患者中,有45例(25%)患者出现月经量变化，50
8、例(28%)患者出现月经周期变化,主要表现为月经量减少(20%)和周期延长(19%),但是这些患者在出院后12个月内，大多数患者月经量和周期基本恢复正常这提示SARS-CoV-2对月经的影响可能是一过性的。虽然上面两项研究提示SARS-CoV-2可能会引起月经紊乱,但是这些影响都是短暂性的，同时也应考虑到样本量小可能有一定局限性,或者也不排除月经的紊乱可能是在感染期间受到压力或焦虑的影响，后面还需要更大的样本量来研究SARS-CoV-2和月经紊乱的关系。3. SARS-CoV-2和卵巢储备(1)SARS-CoV-2影响卵巢储备的阳性证据：研究表明,女性生殖系统表达ACE-2,Reis狙11在育
9、龄妇女和绝经后妇女的卵巢中检测到ACE-2mRNA转录产物,同时，卵巢中的间质细胞和颗粒细胞均有ACE-2的表达17O随着新冠病毒的流行，越来越多的学者开始关注SARS-CoV-2是否会影响卵巢储备功能。Ding等18的一项研究表明,女性感染SARS-CoV-2后体内抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)水平较正常人明显降低，而AMH的降低和卵巢储备功能下降密切相关。HerrerO等19选取了80例接受辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)治疗的人群,通过匕瞰SARS-CoV-2阴性的正常人群(n=34)和既往感染SAR
10、S-CoV-2的康复患者(n=46)的窦卵泡计数(antralfolliclecount,AFC)基础血清AMH、雌二醇、孕酮和催乳素的水平和卵泡液中SARS-CoV-2的IgG抗体情况,以及这些卵泡液对人内皮细胞和非黄体化颗粒细胞培养的影响从而研究SARS-CoV-2感染对卵巢功能的影响,结果显示，两组间的AFCxAMH、雌二醇、孕酮和催乳素差异无统计学意义，但是91.3%的SARS-CoV-2的康复患者卵泡液SARS-CoV-2的IgG抗体阳性，此外，IgG水平较高的患者回收的卵母细胞数量较正常组少，这提示新冠病毒感染可能对卵泡微环境产生不利影响从而影响到卵巢功能。另一项研究也表明，女性感
11、染C0VID-19后体内黄体生成素(luteinizinghormone,LH)水平升高,这提示性腺功能减退20在SARS-CoV-2感染后,妇女的性交频率和满意度都有所下降21,以上这一系列的研究进一步提示SARS-CoV-2感染可能和女性的生育力下降有关。(2)SARS-CoV-2影响卵巢储备的阴性证据：目前不少学者对SARS-CoV-2可能影响卵巢储备持怀疑态度，Li等16的一项回顾性横断面研究提示,感染SARS-CoV-2的育龄妇女的平均性激素和AMH浓度与年龄匹配的对照组差异无统计学意义。Kolanska等22的研究纳入118例妇女，其中11.9%为CoVlD快速检测阳性，被检测的妇
12、女中没有出现严重的COVID-19感染史，COVID快速检测阳性组和阴性组之间的初始AMH水平和ART治战间检测的AMH水平差异不大,结果提示轻度COVID-19感染似乎不会改变由AMH水平评估的卵巢储备。另外，一项对132例不明原因不孕妇女感染COVID-19前后卵巢参数报告提示，她们的血清AMH、卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormonelFSHFSH/LH比值或雌二醇水平在感染COVlD-19前后差异无统计学意义23o在Boudry等24的研究中，对16例取卵前48hSARS-CoV-2阳性患者的卵泡液和卵丘细胞进行了检测，均未检出SARS-CoV-2,这提示SA
13、RS-CoV-2阳性患者的卵母细胞似乎不会受到病毒的影响，但是这项研究纳入样本量较少，其结论后续仍需要更大的数据支持。综上所述，目前SARS-CoV-2是否影响卵巢储备暂不清楚,还需要更多的证据支持，但仍不能排除SARS-CoV-2感染对人类生育能力有潜在的不利影响。此外,SARS-CoV-2感染对女性生育影响的病理生理也需要进一步研究。-SARS-CoV-2和妊娠及产科结局的关系妊娠期女性由于心血管系统、呼吸系统以及免疫系统均发生很大变化，而比非妊娠期女性更容易感染呼吸道疾病25o但关于妊娠期感染SARS-CoV-2的妊娠及产科结局的系统综述并不多见。部分学者认为SARS-CoV-2通过AC
14、E-2受体进入细胞，而妊娠期由于ACE-2受体表达上调，所以妊娠期可能增加感染SARS-CoV-2的风险26,但是也有学者认为，妊娠似乎不会增加对SARS-CoV-2感染的易感性，但与同龄未妊娠的女性相比，它可能会加重CoVlD-19的临床病程27-28o1.SARS-CoV-2与自然流产：已经有研究证实，一些病毒感染会增加流产和死胎的风险29,因此越来越多的学者开始关注，孕妇感染SARS-CoV-2是否和流产有关。在Cosma等30的一项病例对照研究中，对100例自然流产妇女和125例正在妊娠妇女中的SARS-CoV-2感染率进行了比较，logistic回归分析证实SARS-CoV-2不是早
15、期妊娠丢失的独立预测因素,从而得出结论：孕妇妊娠前3个月感染SARS-CoV-2不会增加早期流产的风险。DiMascio等31分析了388例感染SARS-CoV-2的孕妇，结果显示，妊娠早期自然流产率与正常孕妇相近，同样，与无症状孕妇相比,感染SARS-CoV-2的有症状孕妇的流产风险没有明显差异。但是在一项小样本的报道中，1例妊娠16周的孕妇在感染COVID-19后的第9天发生了流产该产妇既往无相关产科并发症32,该结果提示SARS-CoV-2可能会导致晚期流产但是也应考虑到病例数少的局限性。上述研究结果提示，就目前的证据而言，妊娠早期感染SARS-CoV-2似乎不会增加早期流产的风险，但是
16、目前的证据仍不能排除SARS-CoV-2和晚期流产无关。2. SARS-CoV-2与早产：早产一直是人们关注的问题，全球早产的发生率约为10.6%33,中国的新生儿早产率约为7.3%34在一项系统回顾研究中显示，SARS-CoV-2感染与早产、子痫前期、剖宫产和围产期死亡的较高发生率相关35,有学者研究了54例妊娠妇女（其中确认感染SARS-CoV-2的孕妇38例和疑似感染SARS-CoV-2的孕妇16例），其中32例继续妊娠,1例流产，12例阴道分娩和9例剖宫产，而在分娩的妇女中，23.8%在妊娠32周前分娩，14.3%在妊娠28周前分娩，得出结论：孕期感染SARS-CoV-2与早产相关36o在西班牙的一项前瞻性研究中,纳入1009例接受筛查的孕妇,其中246例SARS-COV-2呈阳性，763例SARS-CoV-2呈阴性,对阳性母亲和阴性母亲进行跟踪直到
