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1、2023晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展一、晚期NSCLC免疫一线治疗CHOICE-01研究CHOlCE-Ol研究：特瑞普利联合化疗较单纯化疗IHnS长OSOS：23.8VS17.0个月.HR0.731P=OQlo8CHOICE-01研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，也是首个纳入了NSCLC全人群患者的PD-1单抗大型临床研究，旨在评估特瑞普利单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性。其中一个亮点是,CHOICE-01研究对所有患者采用了全外显子测序(WES),有助于更加精准地找到一些治疗优势的人群。本次ASCO大会公布了其
2、最终的总生存数据，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组可显著延长一线晚期NScLC患者的总生存，中位OS分别为23.8个月vs17.0个月(HR=0.7395%CI0.57-0.93;P=0.0108),死亡风险降低27%。值得关注的是，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达61.4%情况下,特瑞普利单抗联合化疗组的OS仍可显著改善。CHOICE-01研究采用全外显子测序（WES）,从基因组层面探索了免疫治疗的生物标志物，以分析基因组改变与生存获益之间的相关性。结果显示，相较于无FA-PBK-Akt信号通路突变的患者，存在突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗的PFS与OS获益更好,
3、结果出乎意料。免疫联合化疗CheckMate9LA研究CheckMate9LA研究四年国床IW厮OW(1w*NC M aua*. Mf,m nom em w* fjHM uwnw OCIIM4* UB (三&. 个ATMnIM(SlmEMn9)O,mMhtEae.1卜11)R*7.7k-111)(Dato-DXd是一种靶向TR0P2的ADC药物，由人源化抗TR0P2IgGI单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。TROPION-Lung02是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的Ib期研究，旨在6个队列中评估Dato-DXd(4或6mg/kg)+帕博利珠单抗(2
4、00mg)粕类化疗(顺笆或卡钳)方案在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。今年ASCO研究结果显示，在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%（95%CI:32%-68%）,其中15例为经确认的部分缓解（PR）,2例为未经确认的PR；三联组的ORR为57%（95%CI:42%-70%）,其中1例为经确认的完全缓解（CR）,29例为经确认的PRo此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为91%,中位DoR均尚未达到。Dato-DXd双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性，且未发生新的安全性信号。双联组和三联组因AE导致的Dato-DXd停药发生率分别为2
5、3%和28%,两组严重的AE发生率分别为9%和22%o口腔粘膜炎/胃炎和眼毒性的AESL影响生活质量，需要妥善管理，间质性肺炎（ILD）是需要特殊关注的不良事件，可能会对以后的治疗产生影响。研究结论认为,Dato-DXd联合帕博利珠单抗土粕类化疗在1L及2L+人群中显示出令人鼓舞的疗效，安全性方面最常见的TEAEs是口腔炎、恶心、贫血和疲乏,未观察到新的安全信号。ADC+免疫免疫治疗2年VS维持？治疗碑停行与WM为OS无在免收却?和2年的分ar1cww事t8s无*m*如EI年做力车分力EUo91,ItBz年购切分为Eo未经*n分析（MR.IM）mra*wvcvr也利好UHl死亡风!WB9II.
6、今年ASCO公布了一项美国对于免疫治疗2年后的患者维持治疗与停药疗效的真实世界回顾性分析研究。研究回顾性筛选了美国全国性电子病历数据库(FlatironHealth),共找到2016-2021年间706例符合条件(驱动基因阴性、一线接受免疫单药/免疫+化疗联合治疗，且免疫治疗时长2700天、仍无病情进展)的患者。其中，113例为免疫治疗2年后停药患者，593例为持续用药患者，两组在基线特征方面无明显差异，两组患者治疗方案采用免疫单药或免疫+化疗方案使用率基本均在50%左右。结果显示,在免疫治疗用药2年的分歧点后,停药患者和持续用药患者的OS无统计学差异，此后1年的OS率分别为89%和91%,此
7、后2年的OS率分别为79%和81%o未经多因素调整的分析(HR=1.26)和经多因素调整后分析(HR=1.33),也提示两组患者死亡风险没有显著差异。晚期NSCLC免疫一线治疗小结CHOICE-01研究及CheckMate9LA研究的OS数据更新实了免疫一线治疗的地位，其它ICIs在本届ASCO会议未泛起水花；ADC(靶向TROP-2)初步数据可喜，继续承载着大家的希望，未来需要进一步需要探索的方面有：与标准治疗的头对头比较；长期应用的安全性数据；中枢神经系统转移瘤的有效性；免疫治疗时长：2年VS.继续治疗，停药未影响到治疗的疗效，是可选方案。二、特殊人群免疫治疗研究KEYNOTE-789研究
8、:EGFR突变人群Kynot789W究：G酎药后p翼化疗5及OS无统W野PFSbro: 56m SSSmHRc95% Q) 08(0 6S 0 97)R00l22(ShMi-KMH)(U7pexo IS9mSl4 7mH95%O) 0841069 102) PNOQ双(未达修设统计学!)EGFR-TKIs是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但耐药是一个不可避免的问题。TKI耐药患者可选择的治疗方案有限。KEYNOTE-789旨在评估化疗加用帕博利珠单抗治疗TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者。KEYNOTE-789试验纳入492例EGFR-TKI治疗失败的转移性非鳞状EGFR突变
9、NSCLC患者随机分配接受化疗+帕博利珠单抗或安慰剂+帕博利珠单抗治疗。双重主要终点是基于RECISTv1.1标准通过盲法独立中央审查（BlCR）评估的PFS和OS。次要终点包括基于RECISTv1.1标准BICR评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）,以及安全性和患者报告结局。患者按PD-L1TPS（50%vs50%）x治疗史（奥希替尼vs无奥希替尼）和地理区域（东亚vs非东亚）进行分层。今年ASCO首次公布了KEYNOTE-789研究结果，研究结果发现，免疫联合治疗组在PFS和OS均未获得统计学差异的获益，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位PFS分别为5.6个月和5.5
10、个月(HR=0.80z95%CI0.65,0.97;P=0.0122),中位OS分别为15.9个月和14.7个月(HR=O.84,95%CI0.69,1.02;P=0.0362)o在PD-L1肿瘤比例评分(TPS)1%的患者亚组中，帕博利珠单抗有较大获益的趋势，中位OS分别为18.6个月和14.1个月(HR=0.77,95%CI0.58,1.02),但这一情况也未达到统计学显著性。由于去年报道的CheckMate-722研究中，复发性EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC患者中化疗加用纳武利尤单抗也未显著改善PFS和OS,再加之今年KEYNOTE-789研究的失败，因此，EGFR-TKI耐
11、药后化疗联合免疫较单纯化疗获益有限，未来需要寻找真正的获益人群。现有EGFR-TKI耐药后免疫治疗的循证医学证据仅有陆舜教授牵头的四药联合(信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗)ORIENT-31研究有明显获益，且该治疗方案已获NMPA批准，但目前缺乏其与贝伐珠单抗联合化疗的III期随机对照研究数据。NEJ043是一项基于IMPOWer150研究中EGFR突变亚组的疗效II期单臂临床研究。在经治的EGFR突变患者再次探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗紫杉醇卡粕联合方案的疗效和安全性。主要研究终点为PFS,次要终点包括OS,ORRzDoR和紫杉醇对相对剂量强度以及安全性。结果显示，患者的中位PFS为7.4个
12、月(95%CI15.7-8.2),中位OS为18.9个月(95%CLI3-NR)。今年ASCO报告的该研究通过外周血免疫细胞亚群的改变可预测EGFR突变患者免疫治疗疗效发现，治疗前外周血MSDC高的人群，其PFS好于MDSC低的人群。因MSDC在介导EGFR突变人群负向免疫微环境中发挥重要作用提示ABCP方案，尤其是贝伐单抗可能对MDSCs有显著的抑制作用。另外还发现一些类型T细胞高的的患者获益更大。老年人群：真实世界数据”5岁老年人H免餐治疗的PfS及OS优于化疗今年ASCO会议上报道了一篇多中心超过1000名病历老年患者一线免疫单药或免疫联合化疗的真实世界研究(NEJ057)o该研究纳入了
13、2018年12月至2021年3月日本58个中心75岁及以上一线接受包含ICIs全身治疗的且无EGFR/ALK突变的IIIb-IV期NSCLC患者1245名，患者中位年龄78岁(75-95岁)。回顾性统计结果显示,对于这些超龄的老年人使用免疫联合化疗和免疫单药治疗的PFS和OS类似,无统计学差异。通过倾向性评分匹配(propensityscorematching,PSM)分析后,无论PD-L1表达如何，免疫联合化疗组和免疫单药组其PFS和OS结果无差异，例如PD-L11%OS:HRf0.98;95%CI10.67-1.42;PD-L11%PFS:HR10.92;95%CI,0.67-1.25,但其安全性(irAE)方面单药免疫组优于联合治疗组。总体而言，对于75岁以上老年人免疫治疗的疗效优于单纯化疗的疗效，而这其中单药化疗疗效最差；免疫联合化疗与单药免疫两者的疗效没有显著性差异,但其安全，由irAE)方面单药免疫组优于联合治疗组。因此对于75岁以上EGFR/ALK阴性不可手术的晚NSCLC的老年人患者更加推荐单药免疫治疗方案。特殊人群免疫治疗研究小结EGFR突变人群免疫治疗：EGFR-TKI耐药后化疗联合免疫较单纯化疗获益有限，需找到获益人群；EGFR-T
